cKIT, BRAF/NRAS-mutationer i avancerat melanom: kliniskt resultat som svar på tyrosinkinashämmare - KitMel-projektet (KitMel)

Bakgrund: Metastaserande melanom har en förödande prognos och är en av de främsta orsakerna till cancerdöd hos unga patienter. Hittills var tillgängliga terapier få och opålitliga, men den senaste förståelsen av melanoms molekylära vägar har förbättrat deras klassificering och nya kliniska strategier har föreslagits.

Inledande studier visade att B-Raf/N-Ras-mutationer (respektive V600E och Q61) är den vanligaste förändringen som förekommer i 70 till 80 % av melanomen, vilket kännetecknar icke-kroniska solinducerade hudskador (CSD). Dessa inkluderar ytliga spridningsmelanom (SSM) och nodulära melanom (NM). Andra studier visade att c-Kit-mutationer för närvarande är den dominerande aktiverande mutationen (20 - 40 %) i Acro-Lentiginous Melanom (ALM), Mucous Melanom (MM) och i melanom som uppstår på CSD-hud. c-Kit mutationsmönster är mer komplext med fyra exoner som påverkas vilket leder till olika mutationer, vilka förekomst och biologisk påverkan är mindre dokumenterade.

BRAF/NRAS genetikförändringar driver ständig celltillväxt och är därför attraktiva mål. Spektakulära resultat har verkligen erhållits med BRAF-hämmaren som riktar sig mot den V600E BRAF-muterade formen. Data från GIST-sjukdom avslöjade att de olika c-Kit-mutationerna på olika sätt modulerar c-Kit-funktionen och svaret på riktade terapier.

Eftersom målinriktad c-Kit-terapi är en kritisk klinisk fråga, försökte utredarna identifiera de vanligaste mutationerna som finns i vår befolkning för att föreslå lämpliga screeningtest och anpassa behandlingen.

Metoder: 250 melanomprover motsvarande en homogen vit-kaukasisk population (Bretagne, Frankrike) kommer att screenas. c-Kit exonerna 11, 13, 17 och 18 kommer att sekvenseras (direkt sekvensering och pyrosekvensering när det är möjligt). Antalet c-Kit-kopior kommer att kvantifieras med q-PCR och nivån av c-Kit bestäms av immunhistokemi (IHC, CD117). Prover kommer också att analyseras för B-Raf-mutationer i kodon 464, 466, 469 och 600, och för N-Ras-mutationer i kodon 12, 13 och 61 (Pyrosequencing).

Förväntade resultat:

Sammantaget förutser utredarna att den nuvarande genetiska analysen av tumörerna från patienter med framskridet melanom först kommer att dokumentera typen och frekvensen av cKit-mutationer, bekräfta eller inte att BRAF-, NRAS- och cKit-mutationer är ömsesidigt uteslutande och dokumentera deras uppdelning i melanom undertyper. Slutligen kommer denna studie att visa forskarna hur väl patienterna kommer att svara på en terapi som är inriktad på de tillväxtfrämjande proteinerna BRAF/NRAS och cKIT.