cKIT, BRAF/NRAS-mutationer i avanceret melanom: Klinisk resultat som svar på tyrosinkinasehæmmere - KitMel-projektet (KitMel)

Baggrund: Metastatisk melanom har en ødelæggende prognose og er en af ​​de vigtigste årsager til kræftdød hos unge patienter. Indtil nu var tilgængelige terapier få og upålidelige, men nyere forståelse af melanomers molekylære veje har forbedret deres klassificering, og nye kliniske strategier er blevet foreslået.

Indledende undersøgelser viste, at B-Raf/N-Ras-mutationer (henholdsvis V600E og Q61) er den hyppigste ændring, der er til stede i 70 til 80 % af melanomer, der karakteriserer ikke-kronisk solinduceret skadehud (CSD). Disse omfatter overfladiske spredningsmelanomer (SSM) og nodulære melanomer (NM). Andre undersøgelser viste, at c-Kit-mutationer i øjeblikket er den dominerende aktiverende mutation (20-40 %) i Acro-Lentiginous Melanomer (ALM), Slimhindemelanomer (MM) og i melanomer, der opstår på CSD-hud. c-Kit mutationsmønsteret er mere komplekst med fire exoner, der påvirkes, hvilket fører til forskellige mutationer, hvis forekomst og biologiske påvirkning er mindre dokumenteret.

BRAF/NRAS-genetiske ændringer driver konstant cellevækst og er således attraktive mål. Der er faktisk opnået spektakulære resultater med BRAF-hæmmeren, der retter sig mod den V600E BRAF-muterede form. Data fra GIST-sygdom afslørede, at de forskellige c-Kit-mutationer modulerer forskelligt c-Kit-funktionen og responsen på målrettede terapier.

Fordi målrettet c-Kit-terapi er et kritisk klinisk problem, sigtede efterforskerne at identificere de hyppigste mutationer, der er til stede i vores befolkning, for at foreslå passende screeningstest og tilpasse terapien.

Metoder: 250 melanomprøver svarende til en homogen hvid-kaukasisk population (Bretagne, Frankrig) vil blive screenet. c-Kit exonerne 11, 13, 17 og 18 vil blive sekventeret (direkte sekventering og pyrosequencing, når det er muligt). c-Kit kopinummer vil blive kvantificeret ved q-PCR og niveau af c-Kit bestemt ved immunhistokemi (IHC, CD117). Prøver vil også blive analyseret for B-Raf mutationer i codon 464, 466, 469 og 600, og for N-Ras mutationer i codon 12, 13 og 61 (Pyrosequencing).

Forventede resultater:

Tilsammen forventer efterforskerne, at den nuværende genetiske analyse af tumorerne fra patienter med fremskreden melanom først vil dokumentere typen og hyppigheden af ​​cKit-mutationer, vil bekræfte eller ej, at BRAF-, NRAS- og cKit-mutationer er gensidigt eksklusive og dokumentere deres opdeling i melanomer undertyper. Endelig vil denne undersøgelse give forskerne et fingerpeg om, hvor godt patienter vil reagere på en terapi, der er rettet mod de vækstfremmende proteiner BRAF/NRAS og cKIT.