Мутации cKIT, BRAF/NRAS при распространенной меланоме: клинический результат в ответ на ингибиторы тирозинкиназы - Проект KitMel (KitMel)

Актуальность: Метастатическая меланома имеет неблагоприятный прогноз и является одной из основных причин смерти от рака у молодых пациентов. До сих пор доступные методы лечения были немногочисленны и ненадежны, но недавнее понимание молекулярных путей меланомы улучшило их классификацию, и были предложены новые клинические стратегии.

Первоначальные исследования показали, что мутации B-Raf/N-Ras (соответственно V600E и Q61) являются наиболее частыми изменениями, присутствующими в 70–80% меланом, характеризующих кожу без хронического солнечного повреждения (CSD). К ним относятся поверхностно-распространяющиеся меланомы (SSM) и узловые меланомы (NM). Другие исследования показали, что мутации c-Kit в настоящее время являются преобладающей активирующей мутацией (20-40%) в акролентигинозных меланомах (ALM), слизистых меланомах (MM) и меланомах, возникающих на коже CSD. Паттерн мутаций c-Kit более сложный: затрагиваются четыре экзона, что приводит к различным мутациям, частота возникновения и биологическое воздействие которых менее документированы.

Генетические изменения BRAF/NRAS постоянно стимулируют рост клеток, являясь, таким образом, привлекательными мишенями. Впечатляющие результаты действительно были получены с ингибитором BRAF, нацеленным на форму V600E с мутацией BRAF. Данные о заболеваниях GIST показали, что различные мутации c-Kit по-разному модулируют функцию c-Kit и ответ на таргетную терапию.

Поскольку таргетная терапия c-Kit является критической клинической проблемой, исследователи стремились определить наиболее частые мутации, присутствующие в нашей популяции, чтобы предложить соответствующий скрининговый тест и адаптировать терапию.

Методы: будет проверено 250 образцов меланомы, соответствующих однородной белой европеоидной популяции (Бретань, Франция). Экзоны c-Kit 11, 13, 17 и 18 будут секвенированы (прямое секвенирование и пиросеквенирование, если возможно). Количество копий c-Kit будет количественно определено с помощью q-PCR, а уровень c-Kit определен с помощью иммуногистохимии (IHC, CD117). Образцы также будут проанализированы на мутации B-Raf в кодоне 464, 466, 469 и 600 и на мутации N-Ras в кодоне 12, 13 и 61 (пиросеквенирование).

Ожидаемые результаты:

В совокупности исследователи предполагают, что нынешний генетический анализ опухолей у пациентов с прогрессирующей меланомой сначала задокументирует тип и частоту мутаций cKit, подтвердит или нет, что мутации BRAF, NRAS и cKit являются взаимоисключающими, и задокументирует их перераспределение в подтипы меланомы. Наконец, это исследование подскажет исследователям, насколько хорошо пациенты будут реагировать на терапию, нацеленную на стимулирующие рост белки BRAF/NRAS и cKIT.