cKIT, BRAF/NRAS-mutasjoner i avansert melanom: klinisk utfall som respons på tyrosinkinasehemmere - KitMel-prosjektet (KitMel)

Bakgrunn: Metastatisk melanom har en ødeleggende prognose og er en av de viktigste årsakene til kreftdød hos unge pasienter. Til nå var tilgjengelige terapier få og upålitelige, men nyere forståelse av melanomers molekylære veier har forbedret deres klassifisering og nye kliniske strategier har blitt foreslått.

Innledende studier viste at B-Raf/N-Ras-mutasjoner (henholdsvis V600E og Q61) er den hyppigste endringen som er tilstede i 70 til 80 % av melanomer, som karakteriserer ikke-kronisk sol-indusert skadehud (CSD). Disse inkluderer overfladiske spredningsmelanomer (SSM) og nodulære melanomer (NM). Andre studier viste at c-Kit-mutasjoner for tiden er den dominerende aktiverende mutasjonen (20 - 40 %) i Acro-Lentiginous Melanomer (ALM), Slimhinnemelanomer (MM) og i melanomer som oppstår på CSD-hud. c-Kit mutasjonsmønster er mer komplekst med fire eksoner som blir påvirket, noe som fører til forskjellige mutasjoner, hvor forekomst og biologisk påvirkning er mindre dokumentert.

BRAF/NRAS-genetiske endringer driver konstant cellevekst, og er dermed attraktive mål. Spektakulære resultater har faktisk blitt oppnådd med BRAF-hemmeren som retter seg mot den V600E BRAF-muterte formen. Data fra GIST-sykdom avslørte at de forskjellige c-Kit-mutasjonene modulerer forskjellig c-Kit-funksjon og responsen på målrettede terapier.

Fordi c-Kit målrettet terapi er et kritisk klinisk problem, hadde etterforskerne som mål å identifisere de hyppigste mutasjonene som er tilstede i vår populasjon for å foreslå passende screeningtest og tilpasse terapien.

Metoder: 250 melanomprøver tilsvarende en homogen hvit-kaukasisk populasjon (Bretagne, Frankrike) vil bli screenet. c-Kit-eksonene 11, 13, 17 og 18 vil bli sekvensert (direkte sekvensering og pyrosekvensering når det er mulig). c-Kit kopinummer vil bli kvantifisert ved q-PCR og nivå av c-Kit bestemt ved immunhistokjemi (IHC, CD117). Prøver vil også bli analysert for B-Raf-mutasjoner i kodon 464, 466, 469 og 600, og for N-Ras-mutasjoner i kodon 12, 13 og 61 (Pyrosequencing).

Forventede resultater:

Til sammen forventer etterforskerne at den nåværende genetiske analysen av svulstene fra pasienter med avansert melanom først vil dokumentere typen og frekvensen av cKit-mutasjoner, bekrefte eller ikke at BRAF-, NRAS- og cKit-mutasjoner er gjensidig utelukkende og dokumentere deres fordeling i melanomer undertyper. Til slutt vil denne studien lede forskere til hvor godt pasienter vil reagere på en terapi som er rettet mot de vekstfremmende proteinene BRAF/NRAS og cKIT.