cKIT-, BRAF/NRAS-mutaties bij gevorderd melanoom: klinisch resultaat als reactie op tyrosinekinaseremmers - KitMel-project (KitMel)

Achtergrond: Gemetastaseerd melanoom heeft een verwoestende prognose en is een van de belangrijkste doodsoorzaken bij jonge patiënten door kanker. Tot nu toe waren er weinig en onbetrouwbare therapieën beschikbaar, maar recent inzicht in de moleculaire routes van melanomen heeft hun classificatie verbeterd en er zijn nieuwe klinische strategieën voorgesteld.

Eerste onderzoeken toonden aan dat B-Raf/N-Ras-mutaties (respectievelijk V600E en Q61) de meest voorkomende wijziging zijn die aanwezig is in 70 tot 80% van de melanomen, kenmerkend voor niet-chronische door de zon veroorzaakte huidschade (CSD). Deze omvatten Superficial Spreading Melanomen (SSM) en Nodulaire Melanomen (NM). Andere onderzoeken toonden aan dat c-Kit-mutaties momenteel de overheersende activerende mutatie zijn (20 - 40%) bij Acro-Lentigineuze Melanomen (ALM), Mukeuze Melanomen (MM) en bij melanomen die ontstaan ​​op CSD-huid. Het c-Kit-mutatiepatroon is complexer met vier exons die worden beïnvloed, wat leidt tot verschillende mutaties, waarvan de incidentie en biologische impact minder gedocumenteerd zijn.

Veranderingen in de BRAF/NRAS-genetica zorgen voor een constante celgroei en zijn dus aantrekkelijke doelwitten. Spectaculaire resultaten zijn inderdaad verkregen met de BRAF-remmer die zich richt op de V600E BRAF-gemuteerde vorm. Gegevens van de ziekte van GIST onthulden dat de verschillende c-Kit-mutaties de c-Kit-functie en de respons op gerichte therapieën verschillend moduleren.

Omdat gerichte c-Kit-therapie een cruciaal klinisch probleem is, probeerden de onderzoekers de meest voorkomende mutaties in onze populatie te identificeren om een ​​geschikte screeningtest voor te stellen en de therapie aan te passen.

Methoden: 250 melanoommonsters die overeenkomen met een homogene blank-blanke populatie (Bretagne, Frankrijk) zullen worden gescreend. c-Kit exons 11, 13, 17 en 18 zullen worden gesequenced (directe sequencing en pyrosequencing indien mogelijk). Het aantal c-Kit-kopieën wordt gekwantificeerd door q-PCR en het niveau van c-Kit wordt bepaald door immunohistochemie (IHC, CD117). Monsters zullen ook worden geanalyseerd op B-Raf-mutaties in codon 464, 466, 469 en 600, en op N-Ras-mutaties in codon 12, 13 en 61 (Pyrosequencing).

Verwachte resultaten:

Alles bij elkaar genomen verwachten de onderzoekers dat de huidige genetische analyse van de tumoren van patiënten met melanoom in een gevorderd stadium eerst het type en de frequentie van cKit-mutaties zal documenteren, zal bevestigen of niet dat BRAF-, NRAS- en cKit-mutaties elkaar uitsluiten en hun verdeling in de subtypen van melanomen. Ten slotte zal deze studie onderzoekers inzicht geven in hoe goed patiënten zullen reageren op een therapie die zich richt op de groeibevorderende eiwitten BRAF/NRAS en cKIT.