cKIT, BRAF/NRAS-Mutationen bei fortgeschrittenem Melanom: Klinisches Ergebnis als Reaktion auf Tyrosinkinase-Inhibitoren – KitMel-Projekt (KitMel)

Hintergrund: Das metastasierte Melanom hat eine verheerende Prognose und ist eine der häufigsten Krebstodesursachen bei jungen Patienten. Bisher gab es nur wenige und unzuverlässige Therapien, aber das neuere Verständnis der molekularen Signalwege von Melanomen hat ihre Klassifizierung verbessert, und es wurden neue klinische Strategien vorgeschlagen.

Erste Studien zeigten, dass B-Raf/N-Ras-Mutationen (bzw. V600E bzw. Q61) die häufigste Veränderung sind, die bei 70 bis 80 % der Melanome vorhanden ist und nicht chronisch sonneninduzierte Hautschäden (CSD) kennzeichnet. Dazu gehören Superficial Spreading Melanome (SSM) und noduläre Melanome (NM). Andere Studien zeigten, dass c-Kit-Mutationen derzeit die vorherrschende aktivierende Mutation (20 - 40 %) bei akrolentiginösen Melanomen (ALM), schleimigen Melanomen (MM) und bei Melanomen sind, die auf CSD-Haut entstehen. Das c-Kit-Mutationsmuster ist komplexer, da vier Exons betroffen sind, was zu unterschiedlichen Mutationen führt, deren Inzidenz und biologische Auswirkungen weniger dokumentiert sind.

BRAF/NRAS-Genveränderungen treiben ständig das Zellwachstum voran und sind somit attraktive Ziele. Tatsächlich wurden mit dem BRAF-Inhibitor, der auf die V600E BRAF-mutierte Form abzielt, spektakuläre Ergebnisse erzielt. Daten aus der GIST-Krankheit zeigten, dass die verschiedenen c-Kit-Mutationen die c-Kit-Funktion und das Ansprechen auf zielgerichtete Therapien unterschiedlich modulieren.

Da die zielgerichtete c-Kit-Therapie ein kritisches klinisches Problem darstellt, wollten die Forscher die häufigsten Mutationen in unserer Population identifizieren, um einen geeigneten Screening-Test vorzuschlagen und die Therapie anzupassen.

Methoden: 250 Melanomproben, die einer homogenen weiß-kaukasischen Bevölkerung (Bretagne, Frankreich) entsprechen, werden gescreent. c-Kit-Exons 11, 13, 17 und 18 werden sequenziert (direkte Sequenzierung und Pyrosequenzierung, wenn möglich). Die c-Kit-Kopienzahl wird durch q-PCR quantifiziert und der c-Kit-Spiegel wird durch Immunhistochemie (IHC, CD117) bestimmt. Die Proben werden auch auf B-Raf-Mutationen in Codon 464, 466, 469 und 600 und auf N-Ras-Mutationen in Codon 12, 13 und 61 (Pyrosequencing) analysiert.

Erwartete Ergebnisse:

Insgesamt gehen die Forscher davon aus, dass die vorliegende genetische Analyse der Tumore von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zunächst die Art und Häufigkeit von cKit-Mutationen dokumentieren, bestätigen oder nicht bestätigen wird, dass sich BRAF-, NRAS- und cKit-Mutationen gegenseitig ausschließen, und ihre Verteilung in den Tumoren dokumentieren wird Subtypen von Melanomen. Schließlich wird diese Studie den Forschern Aufschluss darüber geben, wie gut Patienten auf eine Therapie ansprechen, die auf die wachstumsfördernden Proteine ​​BRAF/NRAS und cKIT abzielt.