Mutations cKIT, BRAF/NRAS dans le mélanome avancé : résultats cliniques en réponse aux inhibiteurs de la tyrosine-kinase - Projet KitMel (KitMel)

Contexte : Le mélanome métastatique a un pronostic dévastateur et est l'une des principales causes de décès par cancer chez les jeunes patients. Jusqu'à présent, les thérapies disponibles étaient peu nombreuses et peu fiables, mais la compréhension récente des voies moléculaires des mélanomes a permis d'améliorer leur classification et de nouvelles stratégies cliniques ont été proposées.

Les premières études ont montré que les mutations B-Raf/N-Ras (respectivement V600E et Q61) sont les altérations les plus fréquentes présentes dans 70 à 80% des mélanomes, caractérisant les peaux non Chronic Sun-induced Damage (CSD). Il s'agit notamment des mélanomes à propagation superficielle (SSM) et des mélanomes nodulaires (NM). D'autres études ont montré que les mutations c-Kit sont actuellement la mutation activatrice prédominante (20 à 40 %) dans les mélanomes acro-lentigineux (ALM), les mélanomes muqueux (MM) et dans les mélanomes survenant sur la peau CSD. Le schéma de mutation c-Kit est plus complexe avec quatre exons affectés conduisant à différentes mutations, dont l'incidence et l'impact biologique sont moins documentés.

Les altérations génétiques BRAF/NRAS entraînent constamment la croissance cellulaire, constituant ainsi des cibles attrayantes. Des résultats spectaculaires ont en effet été obtenus avec l'inhibiteur de BRAF qui cible la forme mutée V600E BRAF. Les données de la maladie GIST ont révélé que les différentes mutations de c-Kit modulent différemment la fonction de c-Kit et la réponse aux thérapies ciblées.

Parce que la thérapie ciblée c-Kit est un problème clinique critique, les chercheurs ont cherché à identifier les mutations les plus fréquentes présentes dans notre population afin de proposer un test de dépistage approprié et d'adapter la thérapie.

Méthodes : 250 échantillons de mélanome correspondant à une population blanche-caucasienne homogène (Bretagne, France) seront dépistés. Les exons 11, 13, 17 et 18 du c-Kit seront séquencés (séquençage direct et pyroséquençage si possible). Le nombre de copies de c-Kit sera quantifié par q-PCR et le niveau de c-Kit déterminé par immunohistochimie (IHC, CD117). Les échantillons seront également analysés pour les mutations B-Raf dans les codons 464, 466, 469 et 600, et pour les mutations N-Ras dans les codons 12, 13 et 61 (Pyrosequencing).

Résultats attendus:

Pris ensemble, les chercheurs prévoient que la présente analyse génétique des tumeurs de patients atteints de mélanome avancé documentera d'abord le type et la fréquence des mutations cKit, confirmera ou non que les mutations BRAF, NRAS et cKit sont mutuellement exclusives et documentera leur répartition dans le sous-types de mélanomes. Enfin, cette étude indiquera aux chercheurs dans quelle mesure les patients répondront à une thérapie qui cible les protéines favorisant la croissance BRAF/NRAS et cKIT.