進行性メラノーマにおける cKIT、BRAF/NRAS 変異 : チロシンキナーゼ阻害剤に反応した臨床転帰 - KitMel プロジェクト (KitMel)

背景: 転移性黒色腫は予後が壊滅的であり、若い患者のがんによる死亡の最大の原因の 1 つです。 これまで、利用可能な治療法は少なく、信頼性がありませんでしたが、黒色腫の分子経路に関する最近の理解により、黒色腫の分類が改善され、新しい臨床戦略が提案されました。

初期の研究では、B-Raf/N-Ras 変異 (それぞれ V600E および Q61) が黒色腫の 70 ～ 80% に存在する最も頻度の高い変化であり、慢性的な日光による損傷のない皮膚 (CSD) を特徴付けることが示されました。 これらには、表在性拡散性黒色腫 (SSM) および結節性黒色腫 (NM) が含まれます。 他の研究では、c-Kit 変異が現在、先端黒子黒色腫 (ALM)、粘液黒色腫 (MM)、および CSD 皮膚に発生する黒色腫の主要な活性化変異 (20 ～ 40%) であることが示されました。 c-Kit 変異パターンはより複雑で、4 つのエクソンが影響を受けてさまざまな変異を引き起こしますが、その発生率と生物学的影響はあまり文書化されていません。

BRAF/NRAS 遺伝子の変化は常に細胞増殖を促進するため、魅力的な標的となります。 V600E BRAF 変異型を標的とする BRAF 阻害剤を使用して、実際に素晴らしい結果が得られました。 GIST 疾患からのデータは、異なる c-Kit 変異が異なる c-Kit 機能および標的療法に対する反応を調節することを明らかにしました。

c-Kit 標的療法は重要な臨床的問題であるため、研究者は、適切なスクリーニング テストを提案し、治療法を適応させるために、集団に存在する最も頻繁な変異を特定することを目指しました。

方法: 均質な白人白人集団 (ブルターニュ、フランス) に対応する 250 の黒色腫サンプルがスクリーニングされます。 c-Kit エクソン 11、13、17、および 18 が配列決定されます (可能であれば、直接配列決定およびパイロシークエンシング)。 c-Kitのコピー数はq-PCRによって定量化され、c-Kitのレベルは免疫組織化学(IHC、CD117)によって決定されます。 サンプルは、コドン 464、466、469、および 600 の B-Raf 変異、およびコドン 12、13、および 61 の N-Ras 変異についても分析されます (パイロシーケンシング)。

予想された結果：

まとめると、研究者らは、進行性メラノーマ患者からの腫瘍の現在の遺伝子分析が最初に cKit 変異のタイプと頻度を記録し、BRAF、NRAS、および cKit 変異が相互に排他的であることを確認するかどうかを確認し、黒色腫のサブタイプ。 最後に、この研究は、成長促進タンパク質である BRAF/NRAS および cKIT を標的とする治療法に患者がどの程度反応するかを研究者に明らかにするでしょう。