在健康志愿者中评估 Belatacept 对 Inje 鸡尾酒药代动力学影响的研究

实验性的：手臂：麟蹄鸡尾酒 + Belatacept

药品：咪达唑仑

药品：奥美拉唑

药品：咖啡因

药品：氯沙坦

药品：右美沙芬

生物：贝拉西普

其他名称：

• 纽洛吉克斯
• BMS-224818

调整后的咪达唑仑几何平均最大药物浓度 (Cmax) 与和不与 Belatacept 共同给药 - 药代动力学 (PK) 可评估人群

用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）及其代谢物（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和对黄嘌呤）血浆浓度的样品在时间收集= 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 天的 Inje 鸡尾酒给药，和 11，分别。 显示了含和不含贝拉西普的咪达唑仑的调整几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整几何平均值比率。 Cmax 以纳克每毫升 (ng/mL) 为单位测量。 Inje cocktail 成分（咪达唑仑）使用高效液相色谱 (HPLC) 和串联质谱 (MS/MS) 检测进行测量。

调整后的浓度时间曲线下的几何平均面积 (AUC) 从零到最后浓度 (0-T) 和 AUC 外推到无穷大 (INF) 有和没有 Belatacept 的共同给药 - 药代动力学 (PK) 可评估人群

AUC(0-T)：血浆浓度-时间曲线下从零到最后可量化浓度的最后时间的面积和AUC(INF)：从时间零外推到无限时间的AUC以ng*h/mL测量。 用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）及其代谢物（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和对黄嘌呤）血浆浓度的样品在时间收集= 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 天的 Inje 鸡尾酒给药，和 11，分别。 显示了含和不含贝拉西普的咪达唑仑的调整几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整几何平均值比率。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量咪达唑仑。

氯沙坦与和未与 Belatacept 共同给药时调整后的几何平均 Cmax - PK 可评估人群

Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 列出了含和不含贝拉西普的氯沙坦的校正几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的校正几何平均值比率。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（氯沙坦）。

调整后的几何平均数 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 与和不与 Belatacept 共同给药的氯沙坦 - 药代动力学 (PK) 可评估人群

AUC (0-T)：从时间 0 到最后可量化浓度的时间的浓度曲线下面积和外推到无穷大的 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 列出了含和不含贝拉西普的氯沙坦的校正几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的校正几何平均值比率。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（氯沙坦）。

奥美拉唑与和不与 Belatacept 共同给药时的调整几何平均 Cmax - 药代动力学 (PK) 可评估人群

Cmax：观察到的最大血浆浓度以 ng/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 分别给出了奥美拉唑含和不含贝拉西普的调整后几何平均数，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整后几何平均数比率。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（奥美拉唑）。

调整后的几何平均数 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 与和不与 Belatacept 共同给药的奥美拉唑 - 药代动力学 (PK) 可评估人群

AUC(0-T)：从零时到最后可量化浓度的血浆浓度-时间曲线下面积和 AUC (INF)：外推至无穷大的 AUC 以 ng*h/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 分别给出了奥美拉唑含和不含贝拉西普的调整后几何平均数，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整后几何平均数比率。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（奥美拉唑）。

与和不与 Belatacept 共同给药时右美沙芬的调整几何平均 Cmax - PK 可评估人群

Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 分别显示了含和不含贝拉西普的右美沙芬的调整几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整几何平均值比率。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在统计分析之外。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（右美沙芬）。

调整后的几何平均数 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 与和不与 Belatacept 共同给药的右美沙芬 - PK 可评估人群

AUC(0-T)：从时间零到最后可量化浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积和AUC(INF)：AUC外推至无穷大，测量为ng*h/mL。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时，相对于第 4 天的贝拉西普给药和第 1、4、7 天和11，分别。 分别显示了含和不含贝拉西普的右美沙芬的调整几何平均值，以及第 4、7 和 11 天与第 1 天的调整几何平均值比率。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在统计分析之外。 使用带 MS/MS 检测的 HPLC 测量 Inje 鸡尾酒成分（右美沙芬）。

咖啡因的调整几何平均 Cmax 有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）血浆浓度的样品, 和 24 小时，分别相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。

调整后的咖啡因几何平均数 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 联合给药和不联合给药 Belatacept - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）血浆浓度的样品, 和 24 小时，分别相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 测量为 ng*h/mL。

Inje Cocktail 成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）与和不与 Belatacept 共同给药时观察到的最大血浆浓度 (Tmax) 的时间 - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）血浆浓度的样品, 和 24 小时，分别相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右美沙芬参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 Tmax 以小时 (h) 为单位测量。

Inje Cocktail 成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）的血浆半衰期 (T-HALF) 与和不与 Belatacept 共同给药 - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）血浆浓度的样品, 和 24 小时，分别相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右美沙芬参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 T-HALF 以小时 (h) 为单位测量。

Inje Cocktail 成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）与和不与 Belatacept 共同给药的表观全身清除率 (CLT/F) - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分（咪达唑仑、氯沙坦、奥美拉唑、右美沙芬和咖啡因）血浆浓度的样品, 和 24 小时，分别相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右美沙芬参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 CLT/F 的测量单位为升/小时 (L/h)

Inje Cocktail 代谢物（1'-羟基-咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和副黄嘌呤）与和不与 Belatacept 共同给药的 Cmax - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药分别为 3、4、5、6、8、12 和 24 小时。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 Inje 鸡尾酒成分代谢物分别使用 HPLC 和 MS/MS 检测进行测量。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。

Inje Cocktail 成分代谢物（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和副黄嘌呤）的 AUC(0-T) 与和不与 Belatacept 共同给药 - PK 可评估人群

从零到最后一次可量化浓度 [AUC(0-T)] 的血浆浓度-时间曲线下面积以 ng*h/mL 测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药分别为 3、4、5、6、8、12 和 24 小时。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

Inje Cocktail 成分代谢物（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和副黄嘌呤）的 AUC(INF) 与和不与 Belatacept 共同给药 - PK 可评估人群

从时间零外推到无限时间 [AUC(INF)] 的血浆浓度-时间曲线下的面积以 ng*h/mL 测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药分别为 3、4、5、6、8、12 和 24 小时。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

Inje Cocktail 成分代谢物（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和副黄嘌呤）与和不与 Belatacept 共同给药时的 Tmax - PK 可评估人群

在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药分别为 3、4、5、6、8、12 和 24 小时。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。 以小时 (h) 为单位测量观察到的最大血浆浓度 (Tmax) 的时间。

Inje Cocktail 成分代谢物的 T-HALF（1'-羟基咪达唑仑、E-3174、5-羟基奥美拉唑、右啡烷和副黄嘌呤）与和不与 Belatacept 共同给药 - PK 可评估人群

血浆半衰期 (T-HALF) 以小时 (h) 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、相对于第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药分别为 3、4、5、6、8、12 和 24 小时。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

Paraxanthine AUC(0-T) 与咖啡因 AUC(0-T) 和 Paraxanthine AUC (INF) 与咖啡因 AUC (INF) 的比率，根据分子量 [MR_AUC(0-T) 和 MR_AUC (INF)] 进行校正，有和没有Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（副黄嘌呤）与母体（咖啡因）的比率。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

副黄嘌呤 (Cmax) 与咖啡因 (Cmax) 的比率，根据分子量 (MR_Cmax) 校正，有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（副黄嘌呤）与母体（咖啡因）的比率。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时（相对于给药）收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分及其代谢物血浆浓度的样品分别在第 4 天和第 1、4、7 和 11 天服用 belatacept 和 Inje 鸡尾酒。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

E-3174 AUC(0-T) 与氯沙坦 AUC(0-T) 和 E3174 AUC (INF) 与氯沙坦 AUC (INF) 的比率校正分子量 [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] 和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

代谢物 (E-3174) 与母体 (氯沙坦) 的比率针对分子量进行了校正。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

E-3174 (Cmax) 与氯沙坦 (Cmax) 的比率，根据分子量 (MR_Cmax) 校正，有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

代谢物 (E-3174) 与母体 (氯沙坦) 的比率针对分子量进行了校正。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

5-羟基奥美拉唑 AUC(0-T) 与奥美拉唑 AUC(0-T) 和 5-羟基奥美拉唑 AUC(INF) 与奥美拉唑 AUC(INF) 之比，根据分子量校正 [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] 有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（5-羟基奥美拉唑）与母体（奥美拉唑）的比率。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

5-羟基奥美拉唑 (Cmax) 与奥美拉唑 (Cmax) 的比率，根据分子量 (MR_Cmax) 校正，有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（5-羟基奥美拉唑）与母体（奥美拉唑）的比率。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

5-右啡烷 AUC(0-T) 与右美沙芬 AUC(0-T) 和 5-右啡烷 AUC(INF) 与右美沙芬 AUC(INF) 的比率，针对分子量进行校正 [MR_AUC(0-T)、MR_AUC (INF) ] 有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（5-右啡烷）与母体（右美沙芬）的比率。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

5-右啡烷 (Cmax) 与右美沙芬 (Cmax) 的比率，根据分子量 (MR_Cmax) 校正，有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（5-右啡烷）与母体（右美沙芬）的比率。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 CYP2D6 的弱代谢者被排除在右啡烷参数的总结之外。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

1'-羟基-咪达唑仑 AUC(0-T) 与咪达唑仑 AUC(0-T) 和 1'-羟基-咪达唑仑 AUC(INF) 与咪达唑仑 AUC(INF) 的比值，根据分子量校正 [MR_AUC(0-T) ), MR_AUC (INF)] 有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（1'-羟基-咪达唑仑）与母体（咪达唑仑）的比率。 AUC (0-T) 和 AUC (INF) 以 ng*h/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

1'-羟基-咪达唑仑 (Cmax) 与咪达唑仑 (Cmax) 的比率，根据分子量 (MR_Cmax) 校正，有和没有 Belatacept 的共同给药 - PK 可评估人群

针对分子量校正代谢物（1'-羟基-咪达唑仑）与母体（咪达唑仑）的比率。 Cmax 以 ng/mL 为单位测量。 在相对时间 = 0（给药前）、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12 和 24 小时收集用于评估 Inje 鸡尾酒成分和这些成分的代谢物血浆浓度的样品分别与第 4 天的 belatacept 给药和第 1、4、7 和 11 天的 Inje 鸡尾酒给药有关。 使用具有 MS/MS 检测功能的 HPLC 分别测量 Inje 鸡尾酒成分。

出现不良事件 (AE)、严重 AE (SAE)、死亡和导致停药的 AE 的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

根据监管活动医学词典 (MedDRA) 15.1 版对不良事件进行编码。 AE=可能与治疗没有因果关系的任何新的不利症状、体征或疾病或先前存在的状况的恶化。 SAE=以任何剂量导致死亡、持续或严重残疾/无行为能力或药物依赖/滥用的医疗事件；危及生命、重要医疗事件或先天性异常/出生缺陷；或需要或延长住院时间。 从第 1 天（给药前）到出院前最后一天（第 46 ±2 天）捕获的事件。 在整个组中，一个有 AE 的参与者只被计算一次（即，下面第 1、4、7 和 11 天反映的数据可能是在研究的多天有 AE 的同一参与者）。

具有明显血清化学实验室异常的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

用于实验室测试的样品在筛选访视时、第-1 天或在第 1 天、第 3、6、10、46 天给药之前以及在禁食 10 小时后提前终止时获得。 正常上限 (ULN)；正常下限 (LLN)；治疗前（Rx）；每升微摩尔数 (µmol/L)；毫摩尔每升 (mmol/L)；克每升 (g/L)；每升单位 (U/L)；天冬氨酸氨基转移酶 (AST)；血尿素氮 (BUN) 总胆红素：>1.1*ULN 如果 Pre-Rx<= ULN 或 Pre-Rx 缺失，或 >1.2*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN。 AST：>1.25*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN 或 1.25*ULN 如果 Pre-Rx <= ULN 或 Pre-Rx 缺失。 BUN：>1.1*ULN 如果 Pre-Rx<= ULN 或 Pre-Rx 缺失，或 >1.2*Pre-Rx 如果 Pre-Rx >ULN。 磷：如果 Pre-RX >= LLN 或缺失或如果 Pre-Rx < LLN，则 <0.85*LLN。 总蛋白质：<0.9*LLN 如果 Pre-Rx >= LLN 或缺失或 Pre-Rx > LLN。 肌酸激酶：如果 Pre-Rx > ULN 或缺失或 Pre-Rx <= ULN，则 >1.5*Pre-Rx。 乳酸脱氢酶：>1.25*ULN 如果 Pre-Rx <= ULN 或缺失，>1.5*Pre-Rx 如果 Pre-Rx > ULN。

具有明显血液学和尿液分析实验室异常的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

用于实验室测试的样品在筛选访视时、第-1 天或在第 1 天、第 3、6、10、46±2 天给药之前以及在禁食 10 小时后提前终止时获得。 白细胞：*10^9 个细胞/升 (c/L) < 0.85*Pre-Rx 如果 Pre-Rx < LLN 或 <0.9*LLN 如果 LLN <= Pre-Rx 或 Pre-Rx 缺失。 中性粒细胞（绝对值）：*10^12 c/L < 0.85* 如果 Pre-Rx < 1.5，则为 Pre-Rx，如果 Pre-Rx >= 1.5，则为 <1.5，如果 Pre-Rx 缺失，则 < 1.5。 来自试纸的尿血：如果 Pre-Rx <1 或丢失或如果 Pre-Rx >=1，则 >=2。 如果 Pre-Rx <2 或 Pre-Rx 缺失，则尿液显微白细胞 (WBC) 和红细胞 (RBC) >= 2，或者如果 Pre-Rx >=2，则 >=4。

心电图间隔超出范围的参与者人数 - 所有接受治疗的参与者

参与者在筛选访视、给药前第 1 天、第 46 ±2 天和提前终止时进行了 12 导联心电图 (ECG)。 超出范围的定义：PR Interval >210 毫秒（msec）； QRS > 120 毫秒，QT > 500 毫秒或从基线变化 > 30 毫秒（第 1 天）； QT 与 Fridericia 校正 (QTcF) > 450 毫秒或从基线变化 > 30 毫秒到 <= 60 毫秒或从基线变化 > 60 毫秒。

坐位收缩压和舒张压相对于基线的平均变化——所有接受治疗的参与者

在参与者静坐至少 5 分钟后测量收缩压和舒张压，并以毫米汞柱 (mm Hg) 为单位测量压力。 在第 -1 天的筛选访视和第 1、4、7、11 天的 0 小时（给药前）、0.5 小时（给药后）和 2 小时（给药后）获得压力。 基线被定义为最后一个非缺失结果，其收集日期时间小于研究药物的第一个活性剂量的日期时间。

坐姿心率相对于基线的平均变化 - 所有接受治疗的参与者

在参与者静坐至少 5 分钟后测量心率，心率以每分钟心跳次数 (bpm) 为单位测量。 在第 -1 天的筛选访视和第 1、4、7、11 天的 0 小时（给药前）、0.5 小时（给药后）和 2 小时（给药后）获得心率。 基线被定义为最后一个非缺失结果，其收集日期时间小于研究药物的第一个活性剂量的日期时间。

研究出院时收缩压和舒张压相对于基线的平均变化（第 46 天±2 天）

在参与者静坐至少 5 分钟后测量收缩压和舒张压，并以毫米汞柱 (mm Hg) 为单位测量压力。 在第 46 天（研究出院当天）测量收缩压和舒张压。 基线被定义为最后一个非缺失结果，其收集日期时间小于研究药物的第一个活性剂量的日期时间。

研究出院时心率相对于基线的平均变化（第 46 天±2 天）

在参与者静坐至少 5 分钟后记录心率，并以每分钟心跳次数 (bpm) 为单位进行测量。 在随访期间的第 46 天（出院当天）记录心率。 基线被定义为最后一个非缺失结果，其收集日期时间小于研究药物的第一个活性剂量的日期时间。