Tutkimus belataseptin vaikutuksen arvioimiseksi inje-cocktailin farmakokinetiikkaan terveillä vapaaehtoisilla

Kokeellinen: Varsi: Inje Cocktail + Belatacept

Lääke: Midatsolaami

Lääke: Omepratsoli

Lääke: Kofeiini

Lääke: Losartaani

Lääke: Dekstrometorfaani

Biologinen: Belatasepti

Muut nimet:

• Nulojix
• BMS-224818

Midatsolaamin sovitettu geometrinen keskimääräinen suurin lääkeainepitoisuus (Cmax) belataseptin kanssa ja ilman sitä - farmakokineettisesti (PK) arvioitava populaatio

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin kerrallaan. = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7, ja 11, vastaavasti. Mukautettu geometrinen keskiarvo midatsolaamille belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. Cmax mitattuna nanogrammoina millilitrassa (ng/ml). Inje-cocktail-komponentit (midatsolaami), mitattuna käyttämällä korkean suorituskyvyn nestekromatografiaa (HPLC) ja tandem-massaspektrometriaa (MS/MS).

Midatsolaamin sovitettu geometrinen keskimääräinen pinta-ala konsentraatio-aikakäyrän alla (AUC) nollasta viimeiseen pitoisuuteen (0-T) ja äärettömyyteen ekstrapoloitu AUC (INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - farmakokineettinen (PK) arvioitava populaatio

AUC(0-T): plasmakonsentraatio-aika-käyrän alla oleva pinta-ala nollasta viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden viimeiseen aikaan ja AUC (INF): AUC ajankohdasta nolla ekstrapoloituna äärettömään aikaan mitattiin yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin kerrallaan. = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7, ja 11, vastaavasti. Mukautettu geometrinen keskiarvo midatsolaamille belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. Midatsolaami mitattiin käyttäen HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Losartaanin sovitettu geometrinen keskimääräinen Cmax belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava väestö

Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Mukautettu geometrinen keskiarvo losartaanille belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. Inje-cocktailin komponentit (losartaani) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Losartaanin sovitettu geometrinen keskimääräinen AUC (0-T) ja AUC (INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - farmakokineettinen (PK) arvioitava populaatio

AUC (0-T): pitoisuuskäyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta 0 viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen ja äärettömyyteen ekstrapoloitu AUC (INF) mitattiin yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Mukautettu geometrinen keskiarvo losartaanille belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. Inje-cocktailin komponentit (losartaani) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Omepratsolin sovitettu geometrinen keskimääräinen Cmax belataseptin kanssa ja ilman sitä - farmakokineettinen (PK) arvioitava populaatio

Cmax: Suurin havaittu plasmapitoisuus mitattiin yksikkönä ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Omepratsolin mukautettu geometrinen keskiarvo belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. päivä 1 on esitetty. Inje-cocktailin komponentit (omepratsoli) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Omepratsolin sovitettu geometrinen keskimääräinen AUC (0-T) ja AUC (INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - farmakokineettinen (PK) arvioitava populaatio

AUC(0-T): Plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala nolla-ajasta viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden aikaan ja AUC (INF): äärettömään ekstrapoloitu AUC mitattiin yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Omepratsolin mukautettu geometrinen keskiarvo belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. päivä 1 on esitetty. Inje-cocktailin komponentit (omepratsoli) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Dekstrometorfaanin sovitettu geometrinen keskimääräinen Cmax belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Cmax mitattiin yksikkönä ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Dekstrometorfaanin mukautettu geometrinen keskiarvo belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin tilastollisen analyysin ulkopuolelle. Inje-cocktail-komponentit (dekstrometorfaani) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Dekstrometorfaanin sovitettu geometrinen keskimääräinen AUC (0-T) ja AUC (INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

AUC(0-T): plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen ja AUC (INF): AUC ekstrapoloituna äärettömyyteen mitattiin ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) ja niiden metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennakkoannos), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Dekstrometorfaanin mukautettu geometrinen keskiarvo belataseptin kanssa ja ilman sitä sekä mukautetut geometriset keskiarvot päiville 4, 7 ja 11 vs. 1. päivä, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin tilastollisen analyysin ulkopuolelle. Inje-cocktail-komponentit (dekstrometorfaani) mitattiin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Kofeiinin sovitettu geometrinen keskimääräinen Cmax belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava väestö

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. Cmax mitattiin yksikkönä ng/ml.

Kofeiinin sovitettu geometrinen keskiarvo AUC (0-T) ja AUC (INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava väestö

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattiin muodossa ng*h/ml.

Inje-cocktail-komponenttien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasman suurimman havaitun pitoisuuden (Tmax) aika belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrometorfaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. Tmax mitattiin tunteina (h).

Inje-cocktail-komponenttien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) puoliintumisaika plasmassa (T-HALF) yhdessä belataseptin kanssa ja ilman - PK:n arvioitava populaatio

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrometorfaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. T-HALF mitattiin tunteina (h).

Inje-cocktail-komponenttien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) näennäinen kokonaispuhdistuma (CLT/F) yhdessä belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Näytteet Inje-cocktail-aineosien (midatsolaami, losartaani, omepratsoli, dekstrometorfaani ja kofeiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrometorfaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. CLT/F mitattiin litroina/tunti (l/h)

Inje Cocktail -aineenvaihduntatuotteiden (1'-hydroksi-midatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrofaani ja paraksantiini) Cmax belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava väestö

Näytteet Inje-cocktail-komponentin metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi otettiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktailin komponenttien metaboliitit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. Cmax mitattiin yksikkönä ng/ml.

Inje Cocktail -komponentin aineenvaihduntatuotteiden (1'-hydroksi-midatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrofaani ja paraksantiini) AUC(0-T) belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala nollasta viimeisen kvantitatiivisen pitoisuuden viimeiseen aikaan [AUC(0-T)] mitattiin yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-ainesosien metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi otettiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Inje Cocktail -komponentin aineenvaihduntatuotteiden (1'-hydroksi-midatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrofaani ja paraksantiini) AUC(INF) belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava väestö

Plasman pitoisuus-aika-käyrän alla oleva pinta-ala ajankohdasta nolla ekstrapoloituna äärettömään aikaan [AUC(INF)] mitattiin yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-ainesosien metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi otettiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Inje Cocktail -komponentin aineenvaihduntatuotteiden (1'-hydroksi-midatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrofaani ja paraksantiini) Tmax belataseptin samanaikaisen annon kanssa tai ilman - PK:n arvioitava väestö

Näytteet Inje-cocktail-ainesosien metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi otettiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla. Plasman suurimman havaitun pitoisuuden aika (Tmax) mitattiin tunteina (h).

T-PUOLET inje-cocktail-komponentin aineenvaihduntatuotteita (1'-hydroksi-midatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrofaani ja paraksantiini) yhdessä belataseptin kanssa ja ilman - PK:n arvioitava väestö

Plasman puoliintumisaika (T-HALF) mitattiin tunteina (h). Näytteet Inje-cocktail-ainesosien metaboliittien (1'-hydroksimidatsolaami, E-3174, 5-hydroksiomepratsoli, dekstrorfaani ja paraksantiini) plasmapitoisuuksien arvioimiseksi otettiin ajankohtana = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa belataseptin annostukseen päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostukseen päivänä 1, 4, 7 ja 11, vastaavasti. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Paraksantiinin AUC(0-T):n suhde kofeiiniin AUC(0-T) ja paraksantiinin AUC:n (INF) suhde kofeiinin AUC:hen (INF), korjattu molekyylipainon [MR_AUC(0-T) ja MR_AUC (INF)] kanssa ja ilman Belataseptin yhteiskäyttö – PK arvioitava väestö

Metaboliitin (paraksantiini) suhde emäkseen (kofeiini) korjattiin molekyylipainon mukaan. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattuna yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Paraksantiinin (Cmax) suhde kofeiiniin (Cmax), molekyylipainoon (MR_Cmax) korjattu belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Metaboliitin (paraksantiini) suhde emäkseen (kofeiini) korjattiin molekyylipainon mukaan. Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja niiden metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteessa annokseen belataseptia päivänä 4 ja Inje-cocktail-annostusta päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

E-3174 AUC(0-T):n ja losartaanin AUC(0-T) ja E3174 AUC:n (INF) suhde losartaanin AUC:hen (INF) molekyylipainoon korjattuna [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] ja Ilman belataseptin yhteiskäyttöä - PK arvioitava väestö

Metaboliitin (E-3174) ja lähtöaineen (losartaanin) välinen suhde korjattiin molekyylipainon mukaan. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattuna yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

E-3174:n (Cmax) suhde losartaaniin (Cmax), molekyylipainoon (MR_Cmax) korjattu belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Metaboliitin (E-3174) ja lähtöaineen (losartaanin) välinen suhde korjattiin molekyylipainon mukaan. Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

5-hydroksiomepratsolin AUC(0-T):n suhde omepratsolin AUC(0-T)-arvoon ja 5-hydroksiomepratsolin AUC(INF) suhde omepratsolin AUC(INF)-arvoon, korjattu molekyylipainon mukaan [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Belataseptin yhteiskäytön kanssa ja ilman - PK arvioitava väestö

Metaboliitin (5-hydroksiomepratsolin) ja emotason (omepratsolin) välinen suhde korjattiin molekyylipainon mukaan. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattuna yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

5-hydroksiomepratsolin (Cmax) suhde omepratsoliin (Cmax), molekyylipainoon (MR_Cmax) korjattu belataseptin yhteiskäytön kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Metaboliitin (5-hydroksiomepratsolin) suhde lähtöaineeseen (omepratsoli) korjattiin molekyylipainon mukaan. Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

5-dekstrofaanin AUC(0-T) ja dekstrometorfaanin AUC(0-T) ja 5-dekstrofaanin AUC(INF) suhde dekstrometorfaanin AUC(INF) suhde, korjattu molekyylipainon mukaan [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Belataseptin yhteiskäytön kanssa ja ilman - PK arvioitava väestö

Metaboliitin (5-dekstrorfaani) ja lähtöaineen (dekstrometorfaani) välinen suhde korjattiin molekyylipainon suhteen. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattuna yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

5-dekstrofaanin (Cmax) ja dekstrometorfaanin (Cmax) suhde molekyylipainoon (MR_Cmax) korjattuna belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Metaboliitin (5-dekstrorfaani) suhde lähtöaineeseen (dekstrometorfaani) korjattiin molekyylipainon suhteen. Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. CYP2D6:n heikko metaboloija jätettiin pois dekstrofaaniparametrien yhteenvedosta. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

1'-hydroksimidatsolaamin AUC(0-T):n ja midatsolaamin AUC(0-T) ja 1'-hydroksimidatsolaamin AUC(INF) ja midatsolaamin AUC(INF) suhde, korjattu molekyylipainon mukaan [MR_AUC(0-T) ), MR_AUC (INF)] Belataseptin yhteiskäytön kanssa ja ilman - PK:n arvioitava väestö

Metaboliitin (1'-hydroksi-midatsolaami) ja lähtöaineen (midatsolaami) välinen suhde korjattiin molekyylipainon suhteen. AUC (0-T) ja AUC (INF) mitattuna yksikköinä ng*h/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

1'-hydroksimidatsolaamin (Cmax) suhde midatsolaamiin (Cmax), molekyylipainoon (MR_Cmax) korjattu belataseptin kanssa ja ilman sitä - PK:n arvioitava populaatio

Metaboliitin (1'-hydroksi-midatsolaami) ja lähtöaineen (midatsolaami) välinen suhde korjattiin molekyylipainon suhteen. Cmax mitattuna ng/ml. Näytteet Inje-cocktail-aineosien ja näiden komponenttien metaboliittien plasmapitoisuuksien arvioimiseksi kerättiin ajankohdassa = 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 ja 24 tuntia suhteellisesti belataseptin annosteluun 4. päivänä ja Inje-cocktailin annostukseen päivinä 1, 4, 7 ja 11. Inje-cocktail-komponentit mitattiin kukin käyttämällä HPLC:tä MS/MS-detektiolla.

Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia (AE), vakavia haittavaikutuksia (SAE), kuolemantapauksia ja keskeyttämiseen johtavia haittavaikutuksia – kaikki hoidetut osallistujat

Haittatapahtumat koodattiin Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) -version 15.1 mukaan. AE = mikä tahansa uusi epäsuotuisa oire, merkki tai sairaus tai olemassa olevan tilan paheneminen, jolla ei ehkä ole syy-yhteyttä hoitoon. SAE = lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella johtaa kuolemaan, pysyvään tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen tai huumeriippuvuuteen/väärinkäyttöön; on hengenvaarallinen, tärkeä lääketieteellinen tapahtuma tai synnynnäinen poikkeavuus/sikiövaurio; tai vaatii tai pidentää sairaalahoitoa. Tapahtumat, jotka on tallennettu päivästä 1 (ennen annosta) viimeiseen päivään ennen kotiutumista (päivä 46 ± 2). Kokonaisryhmässä osallistuja, jolla on AE, lasketaan vain kerran (eli alla olevien päivien 1, 4, 7 ja 11 tiedot voivat olla sama osallistuja, jolla on AE useana tutkimuspäivänä).

Osallistujien määrä, joilla on huomattavia seerumikemian laboratoriopoikkeavuuksia – kaikki hoidetut osallistujat

Näytteet laboratoriotutkimuksia varten otettiin seulontakäynnillä päivänä -1 tai ennen annostelua päivänä 1, päivinä 3, 6, 10, 46 ja varhaisessa lopettamisessa 10 tunnin paaston jälkeen. Normaalin ylärajat (ULN); Normaalin alarajat (LLN); Esihoitoa (Rx); mikromoolia litrassa (µmol/l); millimoolia litrassa (mmol/l); grammaa litrassa (g/l); Yksiköt litraa kohti (U/L); aspartaattiaminotransferaasi (AST); Veren ureatyppi (BUN) kokonaisbilirubiini: >1,1*ULN, jos Pre-Rx<= ULN tai Pre-Rx puuttuu, tai >1,2*Pre-Rx, jos Pre-Rx >ULN. AST: >1,25*Pre-Rx, jos Pre-Rx >ULN tai 1,25*ULN, jos Pre-Rx <= ULN tai Pre-Rx puuttuu. BUN: >1.1*ULN, jos Pre-Rx<= ULN tai Pre-Rx puuttuu, tai >1.2*Pre-Rx, jos Pre-Rx >ULN. Fosfori: <0,85*LLN, jos Pre-RX >= LLN tai puuttuu tai jos Pre-Rx < LLN. kokonaisproteiini: <0,9*LLN, jos Pre-Rx>= LLN tai puuttuu tai Pre-Rx > LLN. Kreatiinikinaasi: >1,5*Pre-Rx, jos Pre-Rx > ULN tai puuttuu tai Pre-Rx on <= ULN. Laktaattidehydrogenaasi: >1,25*ULN, jos Pre-Rx <= ULN tai puuttuu, >1,5*Pre-Rx, jos Pre-Rx > ULN.

Osallistujien määrä, joilla on merkittäviä hematologisia ja virtsan laboratoriopoikkeavuuksia – kaikki hoidetut osallistujat

Näytteet laboratoriotutkimuksia varten otettiin seulontakäynnillä päivänä -1 tai ennen annostelua päivänä 1, päivinä 3, 6, 10, 46 ± 2 ja varhaisessa lopettamisessa 10 tunnin paaston jälkeen. Leukosyytit: *10^9 solua litrassa (c/L) < 0,85*Pre-Rx, jos Pre-Rx < LLN tai <0,9*LLN, jos LLN <= Pre-Rx tai Pre-Rx puuttuu. Neutrofiilit (absoluuttinen): *10^12 c/L < 0,85* Pre-Rx, jos Pre-Rx < 1,5, <1,5, jos Pre-Rx >= 1,5, < 1,5, jos Pre-Rx puuttuu. Virtsan verta mittatikusta: >=2, jos Pre-Rx <1 tai puuttui tai jos Pre-Rx >=1. Virtsan mikroskooppiset valkosolut (WBC) ja punaiset verisolut (RBC) >= 2, jos Pre-Rx <2 tai jos Pre-Rx puuttui tai >=4, jos Pre-Rx >=2.

Niiden osallistujien määrä, joiden elektrokardiogrammivälit ovat alueen ulkopuolella – kaikki hoidetut osallistujat

Osallistujille tehtiin 12-kytkentäiset elektrokardiogrammit (EKG:t) seulontakäynnillä, päivänä 1 ennen annostelua, päivänä 46 ± 2 ja varhaisen lopettamisen yhteydessä. Alueen ulkopuolella olevan määritelmä: PR-väli >210 millisekuntia (msek); QRS > 120 ms, QT > 500 ms tai > 30 ms muutos lähtötasosta (päivä 1); QT Fridericia-korjauksella (QTcF) > 450 ms tai muutos > 30 ms:n lähtötasosta <= 60 ms:iin tai muutos lähtötasosta > 60 ms.

Istuvan systolisen ja diastolisen verenpaineen keskimääräinen muutos lähtötasosta – kaikki hoidetut osallistujat

Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut hiljaa vähintään 5 minuuttia ja paineet mitattiin elohopeamillimetreinä (mm Hg). Paineet saatiin seulontakäynnillä, päivänä -1 ja 0 tunnin kohdalla (ennen annosta), 0,5 tuntia (annoksen jälkeen) ja 2 tuntia (annoksen jälkeen) päivinä 1, 4, 7, 11. Lähtötaso määriteltiin viimeiseksi ei-puuttuvaksi tulokseksi, jonka keräyspäivämäärä-aika on pienempi kuin tutkimuslääkkeen ensimmäisen aktiivisen annoksen päivämäärä-aika.

Istuvan sykkeen keskimääräinen muutos lähtötasosta – kaikki hoidetut osallistujat

Syke mitattiin sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut hiljaa vähintään 5 minuuttia ja syke mitattiin lyönteinä minuutissa (bpm). Syke mitattiin seulontakäynnillä, päivänä -1 ja 0 tuntia (ennen annosta), 0,5 tuntia (annoksen jälkeen) ja 2 tuntia (annoksen jälkeen) päivinä 1, 4, 7, 11. Lähtötaso määriteltiin viimeiseksi ei-puuttuvaksi tulokseksi, jonka keräyspäivämäärä-aika on pienempi kuin tutkimuslääkkeen ensimmäisen aktiivisen annoksen päivämäärä-aika.

Systolisen ja diastolisen verenpaineen keskimääräinen muutos lähtötilanteesta tutkimuksen päättyessä (päivä 46±2 päivää)

Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut hiljaa vähintään 5 minuuttia ja paineet mitattiin elohopeamillimetreinä (mm Hg). Systolinen ja diastolinen verenpaine mitattiin päivänä 46 (tutkimuksesta poistumispäivä). Lähtötaso määriteltiin viimeiseksi ei-puuttuvaksi tulokseksi, jonka keräyspäivämäärä-aika on pienempi kuin tutkimuslääkkeen ensimmäisen aktiivisen annoksen päivämäärä-aika.

Sykkeen keskimääräinen muutos lähtötasosta tutkimuksen päättyessä (päivä 46±2 päivää)

Syke mitattiin sen jälkeen, kun osallistuja oli istunut hiljaa vähintään 5 minuuttia, ja se mitattiin lyönteinä minuutissa (bpm). Kuulotaajuus mitattiin päivänä 46 (poistumispäivä) seurantajakson aikana. Lähtötaso määriteltiin viimeiseksi ei-puuttuvaksi tulokseksi, jonka keräyspäivämäärä-aika on pienempi kuin tutkimuslääkkeen ensimmäisen aktiivisen annoksen päivämäärä-aika.