Estudio para evaluar el efecto de Belatacept en la farmacocinética de Inje Cocktail en voluntarios sanos

Experimental: Brazo: Cóctel Inje + Belatacept

Droga: Midazolam

Droga: Omeprazol

Droga: Cafeína

Droga: Losartán

Droga: Dextrometorfano

Biológico: Belatacept

Otros nombres:

• Nulojix
• BMS-224818

Media geométrica ajustada de la concentración máxima del fármaco (Cmax) de midazolam con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética (PK)

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación del cóctel Inje los días 1, 4, 7, y 11, respectivamente. Se presenta la media geométrica ajustada para midazolam con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Cmax medida en nanogramos por mililitro (ng/mL). Componentes del cóctel de inyección (midazolam) medidos mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección de espectrometría de masas en tándem (MS/MS).

Área media geométrica ajustada bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) de cero a la última concentración (0-T) y AUC extrapolada al infinito (INF) de midazolam con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética (PK)

AUC(0-T): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el último tiempo de la última concentración cuantificable y AUC (INF): AUC desde el tiempo cero extrapolado hasta el tiempo infinito se midieron en ng*h/mL. Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación del cóctel Inje los días 1, 4, 7, y 11, respectivamente. Se presenta la media geométrica ajustada para midazolam con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Midazolam medido usando HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de la Cmax de losartán con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Cmax medida en ng/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presenta la media geométrica ajustada para losartán con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Componentes del cóctel de inyección (losartán) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de AUC (0-T) y AUC (INF) de losartán con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética (PK)

AUC (0-T): el área bajo la curva de concentración desde el tiempo 0 hasta el momento de la última concentración cuantificable y el AUC (INF) extrapolado al infinito se midieron en ng*h/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presenta la media geométrica ajustada para losartán con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Componentes del cóctel de inyección (losartán) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de la Cmáx de omeprazol con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética (PK)

Cmax: la concentración plasmática máxima observada se midió en ng/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presentan las medias geométricas ajustadas para omeprazol con y sin belatacept, junto con las relaciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Componentes del cóctel de inyección (omeprazol) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de AUC (0-T) y AUC (INF) de omeprazol con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética (PK)

AUC(0-T): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero cero hasta el momento de la última concentración cuantificable y AUC (INF): AUC extrapolada al infinito se midieron en ng*h/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presentan las medias geométricas ajustadas para omeprazol con y sin belatacept, junto con las relaciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. Componentes del cóctel de inyección (omeprazol) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de la Cmax de dextrometorfano con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La Cmax se midió en ng/ml. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presentan las medias geométricas ajustadas para dextrometorfano con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del análisis estadístico. Componentes del cóctel de inyección (dextrometorfano) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de AUC (0-T) y AUC (INF) de dextrometorfano con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

AUC(0-T): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la última concentración cuantificable y AUC (INF): AUC extrapolada al infinito, se midieron como ng*h/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) y sus metabolitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el momento = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el día 4 y la dosificación de cóctel Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Se presentan las medias geométricas ajustadas para dextrometorfano con y sin belatacept, junto con las proporciones medias geométricas ajustadas para los días 4, 7 y 11 frente al día 1, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del análisis estadístico. Componentes del cóctel de inyección (dextrometorfano) medidos mediante HPLC con detección MS/MS.

Media geométrica ajustada de la Cmax de cafeína con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. La Cmax se midió en ng/ml.

Media geométrica ajustada de AUC (0-T) y AUC (INF) de cafeína con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. AUC (0-T) y AUC (INF) se midieron como ng*h/mL.

Tiempo de concentración plasmática máxima observada (Tmax) de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrometorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. Tmax se midió en horas (h).

Semivida plasmática (T-HALF) de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrometorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. T-MEDIA se midió en horas (h).

Aclaramiento corporal total aparente (CLT/F) de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje (midazolam, losartán, omeprazol, dextrometorfano y cafeína) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrometorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. CLT/F se midió como litros/hora (L/h)

Cmáx de los metabolitos del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el tiempo = 0 (predosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje se midió mediante HPLC con detección MS/MS. La Cmax se midió en ng/ml.

AUC(0-T) de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el último tiempo de la última concentración cuantificable [AUC(0-T)] se midió en ng*h/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

AUC(INF) de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero extrapolado hasta el tiempo infinito [AUC(INF)] se midió en ng*h/mL. Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Tmáx de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS. El tiempo de concentración plasmática máxima observada (Tmax) se midió en horas (h).

T-HALF de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) con y sin la coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La semivida plasmática (T-MEDIA) se midió en horas (h). Se recogieron muestras para evaluar las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de los componentes del cóctel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano y paraxantina) en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de AUC de paraxantina (0-T) a AUC de cafeína (0-T) y AUC de paraxantina (INF) a AUC de cafeína (INF), corregido por peso molecular [MR_AUC (0-T) y MR_AUC (INF)] con y sin Coadministración de Belatacept - Población evaluable PK

La proporción de metabolitos (paraxantina) a precursores (cafeína) se corrigió por peso molecular. AUC (0-T) y AUC (INF) medidas en ng*h/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de paraxantina (Cmax) a cafeína (Cmax), corregida por peso molecular (MR_Cmax) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolitos (paraxantina) a precursores (cafeína) se corrigió por peso molecular. Cmax medida en ng/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y sus metabolitos se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas en relación con la dosificación. de belatacept el día 4 y dosificación de cóctel de Inje los días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de E-3174 AUC(0-T) a Losartan AUC(0-T) y E3174 AUC (INF) a Losartan AUC (INF) corregido por peso molecular [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] Con y Sin Coadministración de Belatacept - Población Evaluable PK

La proporción de metabolitos (E-3174) a precursores (losartán) se corrigió por peso molecular. AUC (0-T) y AUC (INF) medidas en ng*h/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de E-3174 (Cmax) a Losartán (Cmax), corregido por peso molecular (MR_Cmax) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolitos (E-3174) a precursores (losartán) se corrigió por peso molecular. Cmax medida en ng/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de AUC(0-T) de 5-hidroxiomeprazol a AUC(0-T) de omeprazol y AUC(INF) de 5-hidroxiomeprazol a AUC(INF) de omeprazol, corregido por peso molecular [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Con y sin coadministración de Belatacept - Población evaluable PK

La proporción de metabolitos (5-hidroxiomeprazol) a precursores (omeprazol) se corrigió por peso molecular. AUC (0-T) y AUC (INF) medidas en ng*h/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de 5-hidroxiomeprazol (Cmax) a omeprazol (Cmax), corregido por peso molecular (MR_Cmax) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolitos (5-hidroxiomeprazol) a precursores (omeprazol) se corrigió por peso molecular. Cmax medida en ng/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de AUC de 5-dextrorfano (0-T) a AUC de dextrometorfano (0-T) y AUC de 5-dextrorfano (INF) a AUC de dextrometorfano (INF), corregido por peso molecular [MR_AUC (0-T), MR_AUC (INF) ] Con y sin coadministración de Belatacept - Población evaluable PK

La proporción de metabolito (5-dextrorfano) a precursor (dextrometorfano) se corrigió por peso molecular. AUC (0-T) y AUC (INF) medidas en ng*h/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de 5-dextrorfano (Cmax) a dextrometorfano (Cmax), corregido por peso molecular (MR_Cmax) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolito (5-dextrorfano) a precursor (dextrometorfano) se corrigió por peso molecular. Cmax medida en ng/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. El metabolizador lento de CYP2D6 se excluyó del resumen de parámetros de dextrorfano. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de 1'-hidroxi-midazolam AUC(0-T) a midazolam AUC(0-T) y 1'-hidroxi-midazolam AUC(INF) a midazolam AUC(INF), corregido por peso molecular [MR_AUC(0-T) ), MR_AUC (INF)] Con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolito (1'-hidroxi-midazolam) a precursor (midazolam) se corrigió por peso molecular. AUC (0-T) y AUC (INF) medidas en ng*h/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Proporción de 1'-hidroxi-midazolam (Cmax) a midazolam (Cmax), corregido por peso molecular (MR_Cmax) con y sin coadministración de belatacept - Población evaluable farmacocinética

La proporción de metabolito (1'-hidroxi-midazolam) a precursor (midazolam) se corrigió por peso molecular. Cmax medida en ng/mL. Las muestras para la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los componentes del cóctel Inje y los metabolitos de esos componentes se recogieron en el tiempo = 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 y 24 horas relativas a la dosificación de belatacept el Día 4 y la dosificación del cóctel Inje los Días 1, 4, 7 y 11, respectivamente. Cada uno de los componentes del cóctel Inje se midió usando HPLC con detección MS/MS.

Número de participantes con eventos adversos (EA), EA graves (SAE), muertes y EA que llevaron a la interrupción: todos los participantes tratados

Los eventos adversos se codificaron de acuerdo con el Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA), versión 15.1. AE=cualquier síntoma, signo o enfermedad desfavorable nuevo o empeoramiento de una condición preexistente que puede no tener una relación causal con el tratamiento. SAE=un evento médico que a cualquier dosis resulta en la muerte, discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o dependencia/abuso de drogas; es potencialmente mortal, un evento médico importante o una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o requiere o prolonga la hospitalización. Eventos capturados desde el Día 1 (antes de la dosis) hasta el último día antes del alta (Día 46 ±2). En el grupo total, un participante con un EA solo se cuenta una vez (es decir, los datos reflejados en los Días 1, 4, 7 y 11 a continuación podrían ser el mismo participante con un EA en varios días del estudio).

Número de participantes con anomalías marcadas en el laboratorio de química sérica: todos los participantes tratados

Las muestras para las pruebas de laboratorio se obtuvieron en la visita de selección, el día -1 o antes de la dosificación en el día 1, los días 3, 6, 10, 46, y al final temprano, después de 10 horas de ayuno. Límites superiores de normalidad (LSN); Límites inferiores de normalidad (LLN); Pre-terapia (Rx); micromoles por litro (µmol/L); milimoles por litro (mmol/L); gramos por litro (g/L); Unidades por litro (U/L); aspartato aminotransferasa (AST); Nitrógeno de urea en sangre (BUN) Bilirrubina total: >1,1*ULN si Pre-Rx<= LSN o Pre-Rx falta, o >1,2*Pre-Rx si Pre-Rx >LSN. AST: >1.25*Pre-Rx si Pre-Rx >ULN o 1.25*ULN si Pre-Rx <= LSN o Pre-Rx falta. BUN: >1.1*ULN si Pre-Rx<= ULN o Pre-Rx falta, o >1.2*Pre-Rx si Pre-Rx >ULN. Fósforo: <0.85*LLN si Pre-RX >= LLN o falta o si Pre-Rx < LLN. Proteína total: <0.9*LLN si Pre-Rx>= LLN o falta o Pre-Rx > LLN. Creatina quinasa: >1.5*Pre-Rx si Pre-Rx > ULN o falta o Pre-Rx es <= ULN. Lactato deshidrogenasa: >1,25*LSN si Pre-Rx <= LSN o falta, >1,5*Pre-Rx si Pre-Rx > LSN.

Número de participantes con anomalías marcadas en los laboratorios de hematología y análisis de orina: todos los participantes tratados

Las muestras para las pruebas de laboratorio se obtuvieron en la visita de selección, el día -1 o antes de la dosificación en el día 1, los días 3, 6, 10, 46 ± 2, y al final temprano, después de 10 horas de ayuno. Leucocitos: *10^9 células por litro (c/L) < 0,85*Pre-Rx si Pre-Rx < LLN o <0,9*LLN si LLN <= Pre-Rx o Pre-Rx falta. Neutrófilos (absolutos): *10^12 c/L < 0,85* Pre-Rx si Pre-Rx < 1,5, <1,5 si Pre-Rx >= 1,5, < 1,5 si falta Pre-Rx. Sangre en orina de la tira reactiva: >=2 si Pre-Rx <1 o faltaba o si Pre-Rx >=1. Glóbulos blancos (WBC) y glóbulos rojos (RBC) microscópicos en orina >= 2 si Pre-Rx <2 o si faltaba Pre-Rx o >=4 si Pre-Rx >=2.

Número de participantes con intervalos de electrocardiograma fuera de rango: todos los participantes tratados

A los participantes se les realizaron electrocardiogramas (ECG) de 12 derivaciones en la visita de selección, el día 1 antes de la dosificación, el día 46 ± 2 y en la terminación anticipada. Definición de fuera de rango: Intervalo PR >210 milisegundos (ms); QRS > 120 milisegundos, QT > 500 milisegundos o > 30 milisegundos de cambio desde el inicio (Día 1); QT con corrección de Fridericia (QTcF) > 450 ms o cambio desde el valor inicial de > 30 ms a <= 60 ms o cambio desde el valor inicial > 60 ms.

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica sentado: todos los participantes tratados

Se tomaron las presiones arteriales sistólica y diastólica después de que el participante estuvo sentado en silencio durante al menos 5 minutos y se midieron las presiones en milímetros de mercurio (mm Hg). Las presiones se obtuvieron en la visita de selección, el día -1, y a las 0 horas (antes de la dosis), 0,5 horas (después de la dosis) y 2 horas (después de la dosis) en los días 1, 4, 7 y 11. El valor inicial se definió como el último resultado no perdido con una fecha y hora de obtención inferior a la fecha y hora de la primera dosis activa del fármaco del estudio.

Cambio medio desde el inicio en la frecuencia cardíaca sentada: todos los participantes tratados

La frecuencia cardíaca se tomó después de que el participante hubiera estado sentado en silencio durante al menos 5 minutos y la frecuencia cardíaca se midió en latidos por minuto (lpm). Las frecuencias cardíacas se obtuvieron en la visita de selección, el día -1 y a las 0 horas (antes de la dosis), 0,5 horas (después de la dosis) y 2 horas (después de la dosis) en los días 1, 4, 7 y 11. El valor inicial se definió como el último resultado no perdido con una fecha y hora de obtención inferior a la fecha y hora de la primera dosis activa del fármaco del estudio.

Cambio medio desde el inicio en la presión arterial sistólica y diastólica al alta del estudio (día 46 ± 2 días)

Se tomaron las presiones arteriales sistólica y diastólica después de que el participante estuvo sentado en silencio durante al menos 5 minutos y se midieron las presiones en milímetros de mercurio (mm Hg). Las presiones arteriales sistólica y diastólica se tomaron el día 46 (día del alta del estudio). El valor inicial se definió como el último resultado no perdido con una fecha y hora de obtención inferior a la fecha y hora de la primera dosis activa del fármaco del estudio.

Cambio medio desde el inicio en la frecuencia cardíaca al alta del estudio (día 46 ± 2 días)

La frecuencia cardíaca se tomó después de que el participante estuvo sentado en silencio durante al menos 5 minutos y se midió en latidos por minuto (lpm). La frecuencia cardíaca se tomó el día 46 (día del alta) durante el período de seguimiento. El valor inicial se definió como el último resultado no perdido con una fecha y hora de obtención inferior a la fecha y hora de la primera dosis activa del fármaco del estudio.