Étude pour évaluer l'effet du bélatacept sur la pharmacocinétique du cocktail Inje chez des volontaires sains

Expérimental: Bras : Inje Cocktail + Belatacept

Médicament: Midazolam

Médicament: Oméprazole

Médicament: Caféine

Médicament: Losartan

Médicament: Dextrométhorphane

Biologique: Belatacept

Autres noms:

• Nulojix
• BMS-224818

Moyenne géométrique ajustée de la concentration médicamenteuse maximale (Cmax) du midazolam avec et sans l'administration concomitante de bélatacept - Pharmacocinétique (PK) Population évaluable

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept à J4 et du cocktail Inje à J1, 4, 7, et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le midazolam avec et sans bélatacept, ainsi que les rapports des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Cmax mesurée en nanogrammes par millilitre (ng/mL). Composants du cocktail Inje (Midazolam) mesurés par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) avec détection par spectrométrie de masse en tandem (MS/MS).

Aire moyenne géométrique ajustée sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) de zéro à la dernière concentration (0-T) et ASC extrapolée à l'infini (INF) du midazolam avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable pharmacocinétique (PK)

AUC(0-T) : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à la dernière heure de la dernière concentration quantifiable et AUC (INF) : AUC du temps zéro extrapolé au temps infini ont été mesurés en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept à J4 et du cocktail Inje à J1, 4, 7, et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le midazolam avec et sans bélatacept, ainsi que les rapports des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Midazolam mesuré par HPLC avec détection MS/MS.

Cmax moyenne géométrique ajustée du losartan avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le losartan avec et sans bélatacept, ainsi que les ratios des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Composants du cocktail Inje (losartan) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Moyenne géométrique ajustée ASC (0-T) et ASC (INF) du losartan avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable pharmacocinétique (PK)

AUC (0-T) : l'aire sous la courbe de concentration du temps 0 au temps de la dernière concentration quantifiable et l'AUC (INF) extrapolée à l'infini ont été mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le losartan avec et sans bélatacept, ainsi que les ratios des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Composants du cocktail Inje (losartan) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Cmax moyenne géométrique ajustée de l'oméprazole avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable pharmacocinétique (PK)

Cmax : La concentration plasmatique maximale observée a été mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour l'oméprazole avec et sans bélatacept, ainsi que les rapports des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Composants du cocktail Inje (oméprazole) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Moyenne géométrique ajustée ASC (0-T) et ASC (INF) de l'oméprazole avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable pharmacocinétique (PK)

ASC(0-T) : aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre l'instant zéro zéro et l'instant de la dernière concentration quantifiable et ASC (INF) : l'ASC extrapolée à l'infini a été mesurée en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour l'oméprazole avec et sans bélatacept, ainsi que les rapports des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Composants du cocktail Inje (oméprazole) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Cmax moyenne géométrique ajustée du dextrométhorphane avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

La Cmax a été mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le dextrométhorphane avec et sans bélatacept, ainsi que les ratios des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu de l'analyse statistique. Composants du cocktail Inje (dextromethorphan) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Moyenne géométrique ajustée ASC (0-T) et ASC (INF) du dextrométhorphane avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

AUC(0-T) : aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au moment de la dernière concentration quantifiable et AUC (INF) : AUC extrapolée à l'infini, ont été mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) et de leurs métabolites (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au moment = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport à la posologie du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. La moyenne géométrique ajustée pour le dextrométhorphane avec et sans bélatacept, ainsi que les ratios des moyennes géométriques ajustées pour les jours 4, 7 et 11 par rapport au jour 1, respectivement, sont présentés. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu de l'analyse statistique. Composants du cocktail Inje (dextromethorphan) mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Moyenne géométrique ajustée de la Cmax de la caféine avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. La Cmax a été mesurée en ng/mL.

Moyenne géométrique ajustée ASC (0-T) et ASC (INF) de la caféine avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. L'ASC (0-T) et l'ASC (INF) ont été mesurées en ng*h/mL.

Heure de la concentration plasmatique maximale observée (Tmax) des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrométhorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. Tmax a été mesuré en heures (h).

Demi-vie plasmatique (T-HALF) des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrométhorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. T-HALF a été mesuré en heures (h).

Clairance corporelle totale apparente (CLT/F) des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje (midazolam, losartan, oméprazole, dextrométhorphane et caféine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrométhorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. Le CLT/F a été mesuré en litres/heure (L/h)

Cmax des métabolites du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les métabolites des composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. La Cmax a été mesurée en ng/mL.

ASC(0-T) des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

L'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à la dernière fois de la dernière concentration quantifiable [AUC(0-T)] a été mesurée en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

ASC(INF) des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

L'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro extrapolé au temps infini [AUC(INF)] a été mesurée en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Tmax des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS. Le temps de concentration plasmatique maximale observée (Tmax) a été mesuré en heures (h).

T-HALF des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

La demi-vie plasmatique (T-HALF) a été mesurée en heures (h). Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des métabolites des composants du cocktail Inje (1'-hydroxy-midazolam, E-3174, 5-hydroxyoméprazole, dextrorphane et paraxanthine) ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje au jour 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport de la paraxanthine AUC(0-T) à la caféine AUC(0-T) et de la paraxanthine AUC (INF) à la caféine AUC (INF), corrigée pour le poids moléculaire [MR_AUC(0-T) et MR_AUC (INF)] avec et sans Co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (paraxanthine) au parent (caféine) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. ASC (0-T) et ASC (INF) mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport de la paraxanthine (Cmax) à la caféine (Cmax), corrigé du poids moléculaire (MR_Cmax) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (paraxanthine) au parent (caféine) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et de leurs métabolites ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures par rapport au dosage du bélatacept au jour 4 et du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport de E-3174 AUC(0-T) à Losartan AUC(0-T) et E3174 AUC (INF) à Losartan AUC (INF) corrigé pour le poids moléculaire [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] Avec et Sans co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (E-3174) au parent (losartan) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. ASC (0-T) et ASC (INF) mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du E-3174 (Cmax) au Losartan (Cmax), corrigé du poids moléculaire (MR_Cmax) avec et sans co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (E-3174) au parent (losartan) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 5-hydroxyoméprazole AUC(0-T) à l'oméprazole AUC(0-T) et du 5-hydroxyoméprazole AUC(INF) à l'oméprazole AUC(INF), corrigé en fonction du poids moléculaire [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Avec et sans co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (5-hydroxyoméprazole) au parent (oméprazole) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. ASC (0-T) et ASC (INF) mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 5-hydroxyoméprazole (Cmax) à l'oméprazole (Cmax), corrigé du poids moléculaire (MR_Cmax) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (5-hydroxyoméprazole) au parent (oméprazole) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 5-dextrorphane AUC(0-T) au dextrométhorphane AUC(0-T) et du 5-dextrorphane AUC(INF) au dextrométhorphane AUC(INF), corrigé du poids moléculaire [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Avec et sans co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (5-dextrorphane) au parent (dextrométhorphane) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. ASC (0-T) et ASC (INF) mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 5-dextrorphane (Cmax) au dextrométhorphane (Cmax), corrigé du poids moléculaire (MR_Cmax) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Le rapport métabolite (5-dextrorphane) au parent (dextrométhorphane) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Le métaboliseur lent du CYP2D6 a été exclu du résumé des paramètres du dextrorphane. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 1'-hydroxy-midazolam AUC(0-T) au midazolam AUC(0-T) et du 1'-hydroxy-midazolam AUC(INF) au midazolam AUC(INF), corrigé pour le poids moléculaire [MR_AUC(0-T ), MR_AUC (INF)] Avec et sans co-administration de Belatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (1'-hydroxy-midazolam) au parent (midazolam) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. ASC (0-T) et ASC (INF) mesurées en ng*h/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Rapport du 1'-hydroxy-midazolam (Cmax) au midazolam (Cmax), corrigé du poids moléculaire (MR_Cmax) avec et sans co-administration de bélatacept - Population évaluable PK

Le rapport du métabolite (1'-hydroxy-midazolam) au parent (midazolam) a été corrigé en fonction du poids moléculaire. Cmax mesurée en ng/mL. Des échantillons pour l'évaluation des concentrations plasmatiques des composants du cocktail Inje et des métabolites de ces composants ont été prélevés au temps = 0 (prédose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 et 24 heures relatives au dosage du bélatacept au jour 4 et au dosage du cocktail Inje aux jours 1, 4, 7 et 11, respectivement. Les composants du cocktail Inje ont chacun été mesurés par HPLC avec détection MS/MS.

Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI), des EI graves (EIG), des décès et des EI entraînant l'arrêt - Tous les participants traités

Les événements indésirables ont été codés selon le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), version 15.1. EI = tout nouveau symptôme, signe ou maladie défavorable ou aggravation d'une condition préexistante qui peut ne pas avoir de relation causale avec le traitement. SAE = un événement médical qui, à n'importe quelle dose, entraîne la mort, une invalidité/incapacité persistante ou importante, ou une dépendance/abus de drogue ; représente un danger de mort, un événement médical important ou une anomalie congénitale/malformation congénitale ; ou nécessite ou prolonge une hospitalisation. Événements capturés du jour 1 (pré-dose) au dernier jour avant la sortie (jour 46 ± 2). Dans le groupe total, un participant avec un EI n'est compté qu'une seule fois (c'est-à-dire que les données reflétées aux jours 1, 4, 7 et 11 ci-dessous pourraient être le même participant avec un EI sur plusieurs jours de l'étude).

Nombre de participants présentant des anomalies marquées du laboratoire de chimie sérique - Tous les participants traités

Les échantillons pour les tests de laboratoire ont été obtenus lors de la visite de dépistage, le jour -1 ou avant le dosage le jour 1, les jours 3, 6, 10, 46 et à la fin précoce, après 10 heures de jeûne. Limites supérieures de la normale (ULN); Limites inférieures de la normale (LLN); Pré-thérapie (Rx); micromoles par litre (µmol/L); millimoles par litre (mmol/L); grammes par litre (g/L); Unités par litre (U/L); aspartate aminotransférase (AST); Azote sanguin uréique (BUN) Bilirubine totale : > 1,1 * LSN si pré-Rx <= LSN ou pré-Rx est manquant, ou > 1,2 * Pré-Rx si pré-Rx > LSN. AST : > 1,25 * Pré-Rx si Pré-Rx > LSN ou 1,25 * LSN si Pré-Rx <= LSN ou Pré-Rx est manquant. BUN : > 1,1 * LSN si Pré-Rx<= LSN ou Pré-Rx est manquant, ou > 1,2 * Pré-Rx si Pré-Rx > LSN. Phosphore : <0,85*LLN si Pré-RX >= LLN ou manque ou si Pré-Rx < LLN. Protéine totale : <0,9*LLN si Pré-Rx>= LLN ou manque ou Pré-Rx > LLN. Créatine Kinase : > 1,5 * Pré-Rx si Pré-Rx > LSN ou manque ou Pré-Rx est <= LSN. Lactate déshydrogénase : > 1,25 * LSN si pré-Rx <= LSN ou manquant, > 1,5 * Pré-Rx si pré-Rx > LSN.

Nombre de participants présentant des anomalies marquées en laboratoire d'hématologie et d'analyse d'urine - Tous les participants traités

Les échantillons pour les tests de laboratoire ont été obtenus lors de la visite de dépistage, le jour -1 ou avant le dosage le jour 1, les jours 3, 6, 10, 46 ± 2 et à la fin précoce, après 10 heures de jeûne. Leucocytes : *10^9 cellules par litre (c/L) < 0,85*Pré-Rx si Pré-Rx < LLN ou <0,9*LLN si LLN <= Pré-Rx ou Pré-Rx est manquant. Neutrophiles (absolus) : *10^12 c/L < 0,85* Pré-Rx si Pré-Rx < 1,5, <1,5 si Pré-Rx >= 1,5, < 1,5 si Pré-Rx manquant. Sang urinaire de la bandelette réactive : >=2 si Pre-Rx <1 ou manquait ou si Pre-Rx >=1. Globules blancs microscopiques urinaires (WBC) et globules rouges (RBC) >= 2 si Pre-Rx <2 ou si Pre-Rx manquait ou >=4 si Pre-Rx >=2.

Nombre de participants avec des intervalles d'électrocardiogramme hors limites - Tous les participants traités

Les participants ont subi des électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations lors de la visite de dépistage, le jour 1 avant l'administration, le jour 46 ± 2 et à l'arrêt précoce. Définition de hors plage : Intervalle PR > 210 millisecondes (msec) ; QRS > 120 msec, QT > 500 msec ou changement > 30 msec par rapport à la ligne de base (Jour 1) ; QT avec correction de Fridericia (QTcF) > 450 msec ou changement par rapport à la ligne de base de > 30 msec à <= 60 msec ou changement par rapport à la ligne de base > 60 msec.

Changement moyen par rapport au départ de la tension artérielle systolique et diastolique en position assise - Tous les participants traités

Les pressions artérielles systolique et diastolique ont été prises après que le participant était assis tranquillement pendant au moins 5 minutes et les pressions ont été mesurées en millimètres de mercure (mm Hg). Les pressions ont été obtenues lors de la visite de dépistage, le jour -1, et à 0 heure (pré-dose), 0,5 heure (post-dose) et 2 heures (post-dose) les jours 1, 4, 7, 11. La ligne de base a été définie comme le dernier résultat non manquant avec une date-heure de collecte inférieure à la date-heure de la première dose active du médicament à l'étude.

Changement moyen de la fréquence cardiaque en position assise par rapport au départ - Tous les participants traités

La fréquence cardiaque a été prise après que le participant était assis tranquillement pendant au moins 5 minutes et la fréquence cardiaque a été mesurée en battements par minute (bpm). Les fréquences cardiaques ont été obtenues lors de la visite de dépistage, le jour -1, et à 0 heure (pré-dose), 0,5 heure (post-dose) et 2 heures (post-dose) les jours 1, 4, 7, 11. La ligne de base a été définie comme le dernier résultat non manquant avec une date-heure de collecte inférieure à la date-heure de la première dose active du médicament à l'étude.

Changement moyen par rapport au départ de la pression artérielle systolique et diastolique à la sortie de l'étude (jour 46 ± 2 jours)

Les pressions artérielles systolique et diastolique ont été prises après que le participant était assis tranquillement pendant au moins 5 minutes et les pressions ont été mesurées en millimètres de mercure (mm Hg). Les pressions artérielles systolique et diastolique ont été prises le jour 46 (jour de sortie de l'étude). La ligne de base a été définie comme le dernier résultat non manquant avec une date-heure de collecte inférieure à la date-heure de la première dose active du médicament à l'étude.

Changement moyen de la fréquence cardiaque par rapport au départ à la sortie de l'étude (jour 46 ± 2 jours)

La fréquence cardiaque a été prise après que le participant était assis tranquillement pendant au moins 5 minutes et a été mesurée en battements par minute (bpm). La fréquence cardiaque a été prise le jour 46 (jour de sortie) pendant la période de suivi. La ligne de base a été définie comme le dernier résultat non manquant avec une date-heure de collecte inférieure à la date-heure de la première dose active du médicament à l'étude.