Tanulmány a belatacept hatásának értékelésére az Inje koktél farmakokinetikájára egészséges önkénteseknél

Kísérleti: Kar: Inje Cocktail + Belatacept

Drog: Midazolam

Drog: Omeprazol

Drog: Koffein

Drog: Losartan

Drog: Dextrometorfán

Biológiai: Belatacept

Más nevek:

• Nulojix
• BMS-224818

A midazolám korrigált geometriai átlagos maximális gyógyszerkoncentrációja (Cmax) belatacepttel együtt és anélkül – Farmakokinetikai (PK) értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez időben mintákat gyűjtöttünk. = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest, illetve 11. Bemutatják a belatacepttel és anélkül belatacepttel kezelt midazolám korrigált geometriai átlagát, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Cmax nanogramm per milliliterben (ng/ml) mérve. Injekciós koktél komponensek (midazolam) nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) mérve tandem tömegspektrometriás (MS/MS) detektálással.

A koncentrációs időgörbe alatti korrigált geometriai átlagterület (AUC) nullától az utolsó koncentrációig (0-T) és a midazolám végtelenségig extrapolált AUC-ja (INF) belatacepttel együtt és anélkül – Farmakokinetikai (PK) értékelhető populáció

AUC(0-T): a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület nullától az utolsó számszerűsíthető koncentráció utolsó időpontjáig és AUC (INF): A 0-tól végtelen időig extrapolált AUC-t ng*h/ml-ben mérték. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez időben mintákat gyűjtöttünk. = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest, illetve 11. Bemutatják a belatacepttel és anélkül belatacepttel kezelt midazolám korrigált geometriai átlagát, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Midazolam mérése HPLC-vel, MS/MS kimutatással.

A lozartán korrigált geometriai átlagos Cmax-a belatacepttel együtt és anélkül – PK értékelhető populáció

Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják a lozartán belatacepttel vagy anélkül beállított mértani átlagát, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Az injekciós koktél komponensei (lozartán) HPLC-vel mérve MS/MS detektálással.

A lozartán korrigált geometriai átlaga AUC (0-T) és AUC (INF) belatacepttel együtt és anélkül – farmakokinetikai (PK) értékelhető populáció

AUC (0-T): a koncentrációgörbe alatti területet a 0 időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig, valamint a végtelenig extrapolált AUC-t (INF) ng*h/ml-ben mérték. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják a lozartán belatacepttel vagy anélkül beállított mértani átlagát, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Az injekciós koktél komponensei (lozartán) HPLC-vel mérve MS/MS detektálással.

Az omeprazol korrigált geometriai átlagos Cmax-a belatacepttel együtt és anélkül – Farmakokinetikai (PK) értékelhető populáció

Cmax: A maximális megfigyelt plazmakoncentrációt ng/ml-ben mérték. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják az omeprazol korrigált geometriai átlagát belatacepttel és anélkül, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Az injekciós koktél komponensei (omeprazol) HPLC-vel mérve MS/MS detektálással.

Az omeprazol korrigált geometriai átlaga AUC (0-T) és AUC (INF) belatacepttel együtt és anélkül – Farmakokinetikai (PK) értékelhető populáció

AUC(0-T): A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig és az AUC (INF): a végtelenségig extrapolált AUC-t ng*h/ml-ben mérték. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják az omeprazol korrigált geometriai átlagát belatacepttel és anélkül, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. Az injekciós koktél komponensei (omeprazol) HPLC-vel mérve MS/MS detektálással.

A dextrometorfán korrigált geometriai átlagos Cmax-a belatacepttel együtt és anélkül – PK értékelhető populáció

A Cmax-ot ng/ml-ben mérték. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják a dextrometorfán korrigált geometriai átlagát belatacepttel és anélkül, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a statisztikai elemzésből. Az injekciós koktél komponenseit (dextrometorfán) HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

A dextrometorfán korrigált geometriai átlaga AUC (0-T) és AUC (INF) belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

AUC(0-T): a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület a nulla időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig és az AUC (INF): AUC végtelenségig extrapolált értéke ng*h/ml-ben lett mérve. Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) és metabolitjaik (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat gyűjtöttünk = 0 (adagolás előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a 4. napon a belatacept és az 1., 4., 7. napon az Inje koktél adagolásához képest. 11, ill. Bemutatják a dextrometorfán korrigált geometriai átlagát belatacepttel és anélkül, valamint a 4., 7. és 11. nap és az 1. nap korrigált geometriai átlagát. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a statisztikai elemzésből. Az injekciós koktél komponenseit (dextrometorfán) HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

A koffein korrigált geometriai átlagos Cmax-ja belatacepttel együtt és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 időpontban. , és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A Cmax-ot ng/ml-ben mérték.

A koffein korrigált geometriai átlagos AUC (0-T) és AUC (INF) belatacept egyidejű alkalmazása mellett és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 időpontban. , és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. Az AUC (0-T) és AUC (INF) értékeket ng*h/ml-ben mértük.

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) maximális megfigyelt plazmakoncentrációjának (Tmax) ideje belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 időpontban. , és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrometorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A Tmax-ot órákban (h) mértük.

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazma felezési ideje (T-FÉL) belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 időpontban. , és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrometorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A T-HALF-et órákban (h) mértük.

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) látszólagos teljes test clearance-e (CLT/F) belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponenseinek (midazolam, lozartán, omeprazol, dextrometorfán és koffein) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 időpontban. , és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrometorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A CLT/F mértékegysége liter/óra (L/h)

Inje koktél metabolitok (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) Cmax-értéke belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél komponens metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponens metabolitjait HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A Cmax-ot ng/ml-ben mérték.

Az injekciós koktél komponens metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) AUC(0-T) belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet nullától az utolsó számszerűsíthető koncentráció utolsó időpontjáig [AUC(0-T)] ng*h/ml-ben mérték. Az Inje koktél összetevőinek metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtt), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az Inje koktél komponens metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) AUC(INF) belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A plazmakoncentráció-idő görbe alatti területet a nulla időponttól a végtelen időig extrapolálva [AUC(INF)] ng*h/ml-ben mérték. Az Inje koktél összetevőinek metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtt), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az Inje koktél komponens metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) Tmax-értéke belatacept együttes alkalmazásával és anélkül – PK értékelhető populáció

Az Inje koktél összetevőinek metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtt), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük. A maximális megfigyelt plazmakoncentráció idejét (Tmax) órákban (h) mértük.

Az Inje koktél komponens metabolitjainak fele (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) belatacept együttes adásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A plazma felezési idejét (T-HALF) órákban (h) mérték. Az Inje koktél összetevőinek metabolitjainak (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfán és paraxantin) plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk a = 0 (dózis előtt), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra a belatacept 4. napon, illetve az Inje koktél adagolásához képest az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

A paraxantin AUC(0-T) és a koffein AUC(0-T) és a paraxantin AUC (INF) és a koffein AUC (INF) aránya, molekulatömeg alapján [MR_AUC(0-T) és MR_AUC (INF)] együtt és anélkül Belatacept együttadása – PK értékelhető populáció

A metabolit (paraxantin) és a szülő (koffein) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. AUC (0-T) és AUC (INF) ng*h/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

A paraxantin (Cmax) és a koffein (Cmax) aránya, molekulatömegre (MR_Cmax) korrigálva belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (paraxantin) és a szülő (koffein) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek és metabolitjaik plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk az adagoláshoz viszonyított időpontban = 0 (dózis előtt), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra belatacept 4. napon, Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az E-3174 AUC(0-T) és a lozartán AUC(0-T) és az E3174 AUC (INF) és a lozartán AUC (INF) aránya molekulatömegre korrigált [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] és Belatacept együttadása nélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (E-3174) és a kiindulási anyag (lozartán) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. AUC (0-T) és AUC (INF) ng*h/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az E-3174 (Cmax) és a lozartán (Cmax) aránya, molekulatömegre (MR_Cmax) korrigálva belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (E-3174) és a kiindulási anyag (lozartán) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 5-hidroxiomeprazol AUC(0-T) és az omeprazol AUC(0-T) és az 5-hidroxiomeprazol AUC(INF) és az omeprazol AUC(INF) aránya, molekulatömegre korrigálva [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Belatacept együttes adásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (5-hidroxiomeprazol) és a szülő (omeprazol) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. AUC (0-T) és AUC (INF) ng*h/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 5-hidroxiomeprazol (Cmax) és az omeprazol (Cmax) aránya, molekulatömegre (MR_Cmax) korrigálva belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (5-hidroxiomeprazol) és a szülő (omeprazol) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 5-dextrorfán AUC(0-T) és a dextrometorfán AUC(0-T) és az 5-dextrorfán AUC(INF) és a dextrometorfán AUC(INF) aránya, molekulatömeg alapján korrigált [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Belatacept együttes adásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (5-dextrorfán) és a szülő (dextrometorfán) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. AUC (0-T) és AUC (INF) ng*h/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 5-dextrorfán (Cmax) és a dextrometorfán (Cmax) aránya, molekulatömeggel (MR_Cmax) korrigálva belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (5-dextrorfán) és a szülő (dextrometorfán) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. A CYP2D6 gyenge metabolizálóját kizárták a dextrorfán paraméterek összesítéséből. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 1'-hidroxi-midazolam AUC(0-T) és a midazolam AUC(0-T) és az 1'-hidroxi-midazolam AUC(INF) és a midazolam AUC(INF) aránya, molekulatömegre korrigált [MR_AUC(0-T) ), MR_AUC (INF)] Belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (1'-hidroxi-midazolam) és a szülő (midazolam) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. AUC (0-T) és AUC (INF) ng*h/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Az 1'-hidroxi-midazolam (Cmax) és a midazolám (Cmax) aránya, molekulatömegre (MR_Cmax) korrigálva belatacept együttadásával és anélkül – PK értékelhető populáció

A metabolit (1'-hidroxi-midazolam) és a szülő (midazolam) arányát a molekulatömeg alapján korrigáltuk. Cmax ng/ml-ben mérve. Az Inje koktél komponenseinek plazmakoncentrációjának és ezen összetevők metabolitjainak plazmakoncentrációjának értékeléséhez mintákat vettünk 0 (dózis előtti), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 és 24 óra relatív időpontban. a belatacept 4. napon, az Inje koktél adagolása pedig az 1., 4., 7. és 11. napon. Az injekciós koktél komponenseit HPLC-vel, MS/MS detektálással mértük.

Nemkívánatos eseményekkel (AE), súlyos mellékhatásokkal (SAE), halálesetekkel és a kezelés abbahagyásához vezető AE-kkel rendelkező résztvevők száma – minden kezelt résztvevő

A nemkívánatos eseményeket a Szabályozási Tevékenységek Orvosi Szótárának (MedDRA) 15.1-es verziója szerint kódoltuk. AE=bármilyen új, kedvezőtlen tünet, jel vagy betegség, vagy egy már meglévő állapot rosszabbodása, amelynek nincs ok-okozati összefüggése a kezeléssel. SAE=olyan orvosi esemény, amely bármilyen dózis esetén halált, tartós vagy jelentős rokkantságot/fogyatkozást vagy kábítószer-függőséget/abúzust eredményez; életveszélyes, fontos egészségügyi esemény vagy veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség; vagy kórházi kezelést igényel vagy meghosszabbítja. Az 1. naptól (adagolás előtt) az elbocsátást megelőző utolsó napig (46. ±2. nap) rögzített események. A teljes csoportban egy AE-vel rendelkező résztvevőt csak egyszer számítanak be (azaz az alábbi 1., 4., 7. és 11. napon tükröződő adatok ugyanazok a résztvevők lehetnek, akik AE-vel rendelkeznek a vizsgálat több napján).

A jelentős szérumkémiai laboratóriumi eltérésekkel rendelkező résztvevők száma – minden kezelt résztvevő

A laboratóriumi vizsgálatokhoz mintákat vettünk a szűrési látogatáson, a -1. napon vagy az adagolás előtt az 1. napon, a 3., 6., 10. és 46. napon, valamint a korai befejezéskor, 10 órás koplalás után. A normálérték felső határa (ULN); A normálérték alsó határai (LLN); Előterápia (Rx); mikromol per liter (µmol/L); millimol per liter (mmol/l); gramm per liter (g/l); Egységek literenként (U/L); aszpartát-aminotranszferáz (AST); Vér-urea-nitrogén (BUN) összbilirubin: >1,1*ULN, ha Pre-Rx<= ULN vagy Pre-Rx hiányzik, vagy >1,2*Pre-Rx, ha Pre-Rx >ULN. AST: >1,25*Pre-Rx, ha Pre-Rx >ULN vagy 1,25*ULN, ha Pre-Rx <= ULN vagy Pre-Rx hiányzik. BUN: >1,1*ULN, ha Pre-Rx<= ULN vagy Pre-Rx hiányzik, vagy >1,2*Pre-Rx, ha Pre-Rx >ULN. Foszfor: <0,85*LLN, ha Pre-RX >= LLN vagy hiányzik, vagy ha Pre-Rx < LLN. teljes fehérje: <0,9*LLN, ha Pre-Rx>= LLN vagy hiányzik, vagy Pre-Rx > LLN. Kreatin-kináz: >1,5*Pre-Rx, ha Pre-Rx > ULN vagy hiányzik, vagy Pre-Rx <= ULN. Laktát-dehidrogenáz: >1,25*ULN, ha Pre-Rx <= ULN vagy hiányzik, >1,5*Pre-Rx, ha Pre-Rx > ULN.

Jelentős hematológiai és vizeletvizsgálati laboratóriumi eltérésekkel rendelkező résztvevők száma – minden kezelt résztvevő

A laboratóriumi vizsgálatokhoz mintákat vettünk a szűrési látogatás alkalmával, a -1. napon vagy az adagolás előtt az 1. napon, a 3., 6., 10., 46 ± 2. napon, valamint a korai befejezéskor, 10 órás koplalás után. Leukociták: *10^9 sejt literenként (c/L) < 0,85*Pre-Rx, ha Pre-Rx < LLN vagy <0,9*LLN, ha LLN <= Pre-Rx vagy Pre-Rx hiányzik. Neutrophilek (abszolút): *10^12 c/L < 0,85* Pre-Rx, ha Pre-Rx < 1,5, <1,5, ha Pre-Rx >= 1,5, < 1,5, ha Pre-Rx hiányzik. Vizeletvér a mérőpálcából: >=2, ha Pre-Rx <1 vagy hiányzott, vagy ha Pre-Rx >=1. Vizeletmikroszkópos fehérvérsejtek (WBC) és vörösvérsejtek (RBC) >= 2, ha Pre-Rx <2 vagy ha Pre-Rx hiányzott, vagy >=4, ha Pre-Rx >=2.

A tartományon kívüli elektrokardiogrammal rendelkező résztvevők száma – minden kezelt résztvevő

A résztvevőknél 12-elvezetéses elektrokardiogramot (EKG) végeztek a szűrési látogatáskor, az adagolás előtti 1. napon, a 46. ±2. napon és a korai befejezéskor. A tartományon kívüli érték meghatározása: PR-intervallum >210 milliszekundum (msec); QRS > 120 msec, QT > 500 msec vagy > 30 msec változás az alapvonalhoz képest (1. nap); QT Fridericia-korrekcióval (QTcF) > 450 msec, vagy a kiindulási érték > 30 msec-ről <= 60 msec-re változik, vagy a kiindulási értékhez képest > 60 msec.

Átlagos változás a kiindulási értékhez képest az ülő szisztolés és diasztolés vérnyomásban – minden kezelt résztvevő

A szisztolés és diasztolés vérnyomást azután mérték, hogy a résztvevő legalább 5 percig csendben ült, és a nyomást higanymilliméterben (Hgmm) mérték. A nyomást a szűrési látogatás alkalmával, a -1. napon, valamint a 0. órában (adagolás előtt), 0,5 órával (adagolás után) és 2 órával (adagolás után) mértük az 1., 4., 7. és 11. napon. Az alapértéket úgy határoztuk meg, mint az utolsó nem hiányzó eredményt, amelynek gyűjtési dátuma-időpontja kisebb, mint a vizsgálati gyógyszer első aktív dózisának dátuma-időpontja.

Átlagos változás a kiindulási értékhez képest az ülő pulzusszámban – minden kezelt résztvevő

A pulzusszámot azután mérték, hogy a résztvevő legalább 5 percig csendben ült, és a pulzusszámot percenkénti ütésben (bpm) mérték. A pulzusszámot a szűrési vizit alkalmával, a -1. napon, valamint a 0. órával (adagolás előtt), 0,5 órával (adagolás után) és 2 órával (adagolás után) mértük az 1., 4., 7. és 11. napon. Az alapértéket úgy határoztuk meg, mint az utolsó nem hiányzó eredményt, amelynek gyűjtési dátuma-időpontja kisebb, mint a vizsgálati gyógyszer első aktív dózisának dátuma-időpontja.

A szisztolés és diasztolés vérnyomás átlagos változása a kiindulási értékhez képest a vizsgálati ürítéskor (46±2 nap)

A szisztolés és diasztolés vérnyomást azután mérték, hogy a résztvevő legalább 5 percig csendben ült, és a nyomást higanymilliméterben (Hgmm) mérték. A szisztolés és diasztolés vérnyomást a 46. napon mértük (a vizsgálatból való elbocsátás napja). Az alapértéket úgy határoztuk meg, mint az utolsó nem hiányzó eredményt, amelynek gyűjtési dátuma-időpontja kisebb, mint a vizsgálati gyógyszer első aktív dózisának dátuma-időpontja.

A pulzusszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest a vizsgálat befejezésekor (46. nap ± 2 nap)

A pulzusszámot azután vették fel, hogy a résztvevő legalább 5 percig csendben ült, és percenkénti ütemben (bpm) mérték. A hallásfrekvenciát a 46. napon (az elbocsátás napja) mértük a követési időszak alatt. Az alapértéket úgy határoztuk meg, mint az utolsó nem hiányzó eredményt, amelynek gyűjtési dátuma-időpontja kisebb, mint a vizsgálati gyógyszer első aktív dózisának dátuma-időpontja.