Исследование по оценке влияния белатацепта на фармакокинетику коктейля инже у здоровых добровольцев

Экспериментальный: Рука: Коктейль Индже + Белатацепт

Лекарство: Мидазолам

Лекарство: Омепразол

Лекарство: Кофеин

Лекарство: Лозартан

Лекарство: Декстрометорфан

Биологический: Белатацепт

Другие имена:

• Нулоджикс
• БМС-224818

Скорректированная средняя геометрическая максимальная концентрация лекарственного средства (Cmax) мидазолама с и без совместного введения белатацепта - фармакокинетическая (ФК) оцениваемая популяция

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали во время = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в 4-й день и дозировки коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни, и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические для мидазолама с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для дней 4, 7 и 11 по сравнению с днем ​​1 соответственно. Cmax измеряется в нанограммах на миллилитр (нг/мл). Компоненты коктейля Inje (мидазолам), измеренные с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с детектированием тандемной масс-спектрометрии (МС/МС).

Скорректированная средняя геометрическая площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) от нуля до последней концентрации (0-T) и AUC, экстраполированная до бесконечности (INF) мидазолама с одновременным введением белатацепта и без него - фармакокинетическая (PK) оцениваемая популяция

AUC(0-T): площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до последнего времени последней поддающейся количественному определению концентрации и AUC (INF): AUC от нуля времени, экстраполированного на бесконечное время, измеряли в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали во время = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в 4-й день и дозировки коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни, и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические для мидазолама с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для дней 4, 7 и 11 по сравнению с днем ​​1 соответственно. Мидазолам измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое Cmax лозартана с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические значения для лозартана с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для 4-го, 7-го и 11-го дня по сравнению с 1-м днем ​​соответственно. Компоненты коктейля Inje (лозартан) измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое AUC (0-T) и AUC (INF) лозартана с и без совместного введения белатацепта — фармакокинетическая (ФК) оцениваемая популяция

AUC (0-T): площадь под кривой концентрации от момента времени 0 до момента последней измеряемой концентрации и AUC (INF), экстраполированная до бесконечности, измерялась в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические значения для лозартана с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для 4-го, 7-го и 11-го дня по сравнению с 1-м днем ​​соответственно. Компоненты коктейля Inje (лозартан) измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое Cmax омепразола с и без совместного введения белатацепта — фармакокинетическая (ФК) оцениваемая популяция

Cmax: максимальная наблюдаемая концентрация в плазме измерялась в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические значения для омепразола с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для 4-го, 7-го и 11-го дня по сравнению с 1-м днем ​​соответственно. Компоненты коктейля для инъекций (омепразол), измеренные с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое AUC (0-T) и AUC (INF) омепразола с и без совместного введения белатацепта - фармакокинетическая (ФК) оцениваемая популяция

AUC(0-T): площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени до момента последней поддающейся количественному определению концентрации и AUC (INF): AUC, экстраполированная до бесконечности, измерялась в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические значения для омепразола с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для 4-го, 7-го и 11-го дня по сравнению с 1-м днем ​​соответственно. Компоненты коктейля для инъекций (омепразол), измеренные с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое Cmax декстрометорфана с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Cmax измеряли в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические для декстрометорфана с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для дней 4, 7 и 11 по сравнению с днем ​​1 соответственно. Плохой метаболизатор CYP2D6 был исключен из статистического анализа. Компоненты коктейля Inje (декстрометорфан), измеренные с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое AUC (0-T) и AUC (INF) декстрометорфана с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся фармакокинетической оценке

AUC(0-T): площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого момента времени до момента последней поддающейся количественному определению концентрации и AUC (INF): AUC, экстраполированная до бесконечности, измерялась как нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) и их метаболитов (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) были собраны в момент времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по сравнению с дозой белатацепта в 4-й день и дозой коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й дни и 11 соответственно. Представлены скорректированные средние геометрические для декстрометорфана с белатацептом и без него, а также скорректированные средние геометрические отношения для дней 4, 7 и 11 по сравнению с днем ​​1 соответственно. Плохой метаболизатор CYP2D6 был исключен из статистического анализа. Компоненты коктейля Inje (декстрометорфан), измеренные с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Скорректированное среднее геометрическое Cmax кофеина с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) собирали в моменты времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12. и 24 часа относительно дозы белатацепта на 4-й день и дозировки коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. Cmax измеряли в нг/мл.

Скорректированное среднее геометрическое AUC (0-T) и AUC (INF) кофеина с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся фармакокинетической оценке

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) собирали в моменты времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12. и 24 часа относительно дозы белатацепта на 4-й день и дозировки коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. AUC (0-T) и AUC (INF) измеряли как нг*ч/мл.

Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) собирали в моменты времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12. и 24 часа относительно дозы белатацепта на 4-й день и дозировки коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрометорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. Tmax измеряли в часах (ч).

Период полувыведения из плазмы (T-HALF) компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) собирали в моменты времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12. и 24 часа относительно дозы белатацепта на 4-й день и дозировки коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрометорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. T-HALF измеряли в часах (ч).

Кажущийся общий клиренс из организма (CLT/F) компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje (мидазолам, лозартан, омепразол, декстрометорфан и кофеин) собирали в моменты времени = 0 (до приема), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12. и 24 часа относительно дозы белатацепта на 4-й день и дозировки коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрометорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. CLT/F измеряли как литры/час (л/ч).

Cmax метаболитов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Образцы для оценки концентрации в плазме метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали в моменты времени = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в день 4 и дозы коктейля Inje в дни 1, 4, 7 и 11 соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый метаболит компонента коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. Cmax измеряли в нг/мл.

AUC(0-T) метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до последнего времени последней поддающейся количественному определению концентрации [AUC(0-T)] измеряли в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали в моменты времени = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в день 4 и дозы коктейля Inje в дни 1, 4, 7 и 11 соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

AUC(INF) метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированного на бесконечное время [AUC(INF)], измеряли в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали в моменты времени = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в день 4 и дозы коктейля Inje в дни 1, 4, 7 и 11 соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Tmax метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) с одновременным введением белатацепта и без него — ФК оцениваемая популяция

Образцы для оценки концентрации в плазме метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали в моменты времени = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в день 4 и дозы коктейля Inje в дни 1, 4, 7 и 11 соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС. Время максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (Tmax) измеряли в часах (ч).

T-HALF метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) с одновременным введением белатацепта и без него - популяция, поддающаяся оценке ФК

Период полувыведения из плазмы (T-HALF) измеряли в часах (ч). Образцы для оценки концентрации в плазме метаболитов компонентов коктейля Inje (1'-гидроксимидазолам, E-3174, 5-гидроксиомепразол, декстрорфан и параксантин) собирали в моменты времени = 0 (до дозы), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно дозы белатацепта в день 4 и дозы коктейля Inje в дни 1, 4, 7 и 11 соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение AUC параксантина (0-T) к AUC кофеина (0-T) и AUC параксантина (INF) к AUC кофеина (INF), с поправкой на молекулярную массу [MR_AUC (0-T) и MR_AUC (INF)] с и без Совместное введение белатацепта — популяция, поддающаяся оценке PK

Соотношение метаболита (параксантина) и исходного вещества (кофеина) корректировали с учетом молекулярной массы. AUC (0-T) и AUC (INF), измеренные в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение параксантина (Cmax) к кофеину (Cmax), с поправкой на молекулярную массу (MR_Cmax) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Соотношение метаболита (параксантина) и исходного вещества (кофеина) корректировали с учетом молекулярной массы. Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентраций компонентов коктейля Inje и их метаболитов в плазме собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа по отношению к дозировке. белатацепта на 4-й день и дозы коктейля Inje на 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение AUC(0-T) E-3174 к AUC(0-T) лозартана и AUC(INF) E3174 к AUC(INF) лозартана с поправкой на молекулярную массу [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] с и Без одновременного введения белатацепта - популяция, подлежащая оценке PK

Соотношение метаболита (Е-3174) и исходного вещества (лозартана) было скорректировано с учетом молекулярной массы. AUC (0-T) и AUC (INF), измеренные в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Соотношение E-3174 (Cmax) и лозартана (Cmax), с поправкой на молекулярную массу (MR_Cmax) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Соотношение метаболита (Е-3174) и исходного вещества (лозартана) было скорректировано с учетом молекулярной массы. Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение AUC(0-T) 5-гидроксиомепразола к AUC(0-T) омепразола и AUC(INF) 5-гидроксиомепразола к AUC(INF) омепразола с поправкой на молекулярную массу [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] С и без одновременного введения белатацепта - PK оцениваемая популяция

Соотношение метаболита (5-гидроксиомепразола) и исходного вещества (омепразола) корректировали с учетом молекулярной массы. AUC (0-T) и AUC (INF), измеренные в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Соотношение 5-гидроксиомепразола (Cmax) и омепразола (Cmax), с поправкой на молекулярную массу (MR_Cmax) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Соотношение метаболита (5-гидроксиомепразола) и исходного вещества (омепразола) корректировали с учетом молекулярной массы. Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение AUC(0-T) 5-декстрорфана к AUC(0-T) декстрометорфана и AUC(INF) 5-декстрорфана к AUC(INF) декстрометорфана, с поправкой на молекулярную массу [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] С и без одновременного введения белатацепта - PK оцениваемая популяция

Соотношение метаболитов (5-декстрорфан) и исходного вещества (декстрометорфан) корректировали по молекулярной массе. AUC (0-T) и AUC (INF), измеренные в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение 5-декстрорфана (Cmax) к декстрометорфану (Cmax), с поправкой на молекулярную массу (MR_Cmax) с одновременным введением белатацепта и без него — популяция, поддающаяся оценке ФК

Соотношение метаболитов (5-декстрорфан) и исходного вещества (декстрометорфан) корректировали по молекулярной массе. Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Слабый метаболизатор CYP2D6 был исключен из сводки параметров декстрорфана. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Отношение AUC(0-T) 1'-гидрокси-мидазолама к AUC(0-T) мидазолама и AUC(INF) 1'-гидрокси-мидазолама к AUC(INF) мидазолама с поправкой на молекулярную массу [MR_AUC(0-T) ), MR_AUC (INF)] с и без совместного введения белатацепта - популяция, поддающаяся оценке фармакокинетики

Соотношение метаболита (1'-гидроксимидазолама) и исходного вещества (мидазолама) корректировали с учетом молекулярной массы. AUC (0-T) и AUC (INF), измеренные в нг*ч/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Соотношение 1'-гидроксимидазолама (Cmax) и мидазолама (Cmax), с поправкой на молекулярную массу (MR_Cmax) с одновременным введением белатацепта и без него - популяция, поддающаяся оценке ФК

Соотношение метаболита (1'-гидроксимидазолама) и исходного вещества (мидазолама) корректировали с учетом молекулярной массы. Cmax измеряется в нг/мл. Образцы для оценки концентрации в плазме компонентов коктейля Inje и метаболитов этих компонентов собирали в моменты времени = 0 (перед приемом), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 и 24 часа относительно друг друга. к дозировке белатацепта в 4-й день и коктейля Inje в 1-й, 4-й, 7-й и 11-й дни соответственно. Каждый компонент коктейля Inje измеряли с помощью ВЭЖХ с детектированием МС/МС.

Количество участников с нежелательными явлениями (НЯ), серьезными НЯ (СНЯ), смертельными исходами и НЯ, приведшими к прекращению лечения - все участники, получавшие лечение

Нежелательные явления кодировались в соответствии с Медицинским словарем регуляторной деятельности (MedDRA), версия 15.1. НЯ = любой новый неблагоприятный симптом, признак или заболевание или ухудшение ранее существовавшего состояния, которое может не иметь причинно-следственной связи с лечением. SAE = медицинское событие, которое при любой дозе приводит к смерти, стойкой или значительной инвалидности/недееспособности или наркотической зависимости/злоупотреблению; представляет собой угрозу для жизни, важное медицинское событие или врожденную аномалию/врожденный дефект; или требует или продлевает госпитализацию. События, зарегистрированные с 1-го дня (до введения дозы) до последнего дня перед выпиской (46-й день ± 2). В общей группе участник с НЯ учитывается только один раз (т. е. данные, отраженные в дни 1, 4, 7 и 11 ниже, могут относиться к одному и тому же участнику с НЯ в несколько дней исследования).

Количество участников с выраженными лабораторными отклонениями в биохимическом анализе сыворотки - все участники, получавшие лечение

Образцы для лабораторных испытаний были получены во время скринингового визита, день -1 или до введения дозы в день 1, дни 3, 6, 10, 46 и при раннем прекращении после 10-часового голодания. Верхние границы нормы (ВГН); Нижние границы нормы (LLN); Предварительная терапия (Rx); микромоль на литр (мкмоль/л); миллимоли на литр (ммоль/л); граммы на литр (г/л); Единицы на литр (Ед/л); аспартатаминотрансфераза (АСТ); Азот мочевины крови (АМК) Общий билирубин: >1,1*ВГН, если пре-Rx<= ВГН или Pre-Rx отсутствует, или >1,2*Pre-Rx, если пре-Rx >ВГН. AST: >1,25*Pre-Rx, если Pre-Rx >ВГН, или 1,25*ULN, если Pre-Rx <= ULN или Pre-Rx отсутствует. АМК: >1,1*ВГН, если Pre-Rx<= ULN или Pre-Rx отсутствует, или >1,2*Pre-Rx, если Pre-Rx >ULN. Фосфор: <0,85*LLN, если Pre-RX >= LLN или отсутствует, или если Pre-Rx < LLN. общий белок: <0,9*LLN, если Pre-Rx>= LLN или отсутствует, или Pre-Rx > LLN. Креатинкиназа: >1,5*Pre-Rx, если Pre-Rx > ULN или отсутствует, или Pre-Rx <= ULN. Лактатдегидрогеназа: >1,25*ВГН, если пре-рецепт <= ВГН или отсутствует, >1,5*до-рецепт, если пре-рецепт > ВГН.

Количество участников с выраженными гематологическими и лабораторными отклонениями от нормы в анализе мочи - все участники, получавшие лечение

Образцы для лабораторных испытаний были получены во время скринингового визита, день -1 или до введения дозы в день 1, дни 3, 6, 10, 46 ± 2 и при раннем прекращении после 10-часового голодания. Лейкоциты: *10^9 клеток на литр (к/л) < 0,85*Pre-Rx, если Pre-Rx < LLN или <0,9*LLN, если LLN <= Pre-Rx или Pre-Rx отсутствует. Нейтрофилы (абсолютные): *10^12 c/L < 0,85* Pre-Rx, если Pre-Rx < 1,5, <1,5, если Pre-Rx >= 1,5, < 1,5, если Pre-Rx отсутствует. Кровь в моче из измерительного стержня: >=2, если Pre-Rx <1 или отсутствует, или если Pre-Rx >=1. Микроскопические лейкоциты в моче (WBC) и эритроциты (RBC) >= 2, если Pre-Rx <2 или если Pre-Rx отсутствует, или >=4, если Pre-Rx >=2.

Количество участников с интервалами электрокардиограммы вне диапазона - все участники, получавшие лечение

Участникам была снята электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях во время скринингового визита, за 1-й день до введения дозы, за 46 ± 2-й день и при досрочном прекращении лечения. Определение выхода за пределы диапазона: интервал PR > 210 миллисекунд (мс); QRS> 120 мс, QT> 500 мс или> 30 мс изменение от исходного уровня (день 1); QT с коррекцией Фридериции (QTcF)> 450 мс или изменение от исходного уровня > 30 мс до <= 60 мс или изменение от исходного уровня > 60 мс.

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем систолического и диастолического артериального давления в положении сидя - все участники, получавшие лечение

Систолическое и диастолическое артериальное давление измеряли после того, как участник спокойно сидел в течение не менее 5 минут, и давление измеряли в миллиметрах ртутного столба (мм рт. ст.). Давление измеряли во время визита для скрининга, день -1 и через 0 часов (до введения дозы), через 0,5 часа (после введения дозы) и через 2 часа (после введения дозы) в дни 1, 4, 7, 11. Исходный уровень определяли как последний неотсутствующий результат с датой-временем сбора меньше, чем дата-время первой активной дозы исследуемого препарата.

Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем частоты сердечных сокращений в положении сидя - все участники, получавшие лечение

Частота сердечных сокращений измерялась после того, как участник спокойно сидел в течение не менее 5 минут, а частота сердечных сокращений измерялась в ударах в минуту (уд/мин). Частота сердечных сокращений была получена при скрининговом посещении, День -1 и через 0 часов (до введения дозы), 0,5 часа (после введения дозы) и 2 часа (после введения дозы) в дни 1, 4, 7, 11. Исходный уровень определяли как последний неотсутствующий результат с датой-временем сбора меньше, чем дата-время первой активной дозы исследуемого препарата.

Среднее изменение систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходным уровнем при выписке из исследования (день 46 ± 2 дня)

Систолическое и диастолическое артериальное давление измеряли после того, как участник спокойно сидел в течение не менее 5 минут, и давление измеряли в миллиметрах ртутного столба (мм рт. ст.). Систолическое и диастолическое артериальное давление измеряли на 46-й день (день выписки из исследования). Исходный уровень определяли как последний неотсутствующий результат с датой-временем сбора меньше, чем дата-время первой активной дозы исследуемого препарата.

Среднее изменение частоты сердечных сокращений по сравнению с исходным уровнем при выписке из исследования (46-й день ± 2 дня)

Частота сердечных сокращений измерялась после того, как участник спокойно сидел не менее 5 минут, и измерялась в ударах в минуту (уд/мин). Частота сердцебиения измерялась на 46-й день (день выписки) в течение периода наблюдения. Исходный уровень определяли как последний неотсутствующий результат с датой-временем сбора меньше, чем дата-время первой активной дозы исследуемого препарата.