Estudo para avaliar o efeito do belatacept na farmacocinética do coquetel Inje em voluntários saudáveis

Experimental: Braço: Inje Cocktail + Belatacept

Medicamento: Midazolam

Medicamento: Omeprazol

Medicamento: Cafeína

Medicamento: Losartana

Medicamento: Dextrometorfano

Biológico: Belatacept

Outros nomes:

• Nulojix
• BMS-224818

Média geométrica ajustada da concentração máxima do fármaco (Cmáx) de midazolam com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética (PK)

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7, e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para midazolam com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Cmax medido em nanogramas por mililitro (ng/mL). Componentes do coquetel Inje (Midazolam) medidos usando Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC) com Detecção de Espectrometria de Massa Tandem (MS/MS).

Área média geométrica ajustada sob a curva de tempo de concentração (AUC) de zero à última concentração (0-T) e AUC extrapolada ao infinito (INF) de Midazolam com e sem a coadministração de Belatacept - Farmacocinética (PK) População avaliável

AUC(0-T): área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero até o último tempo da última concentração quantificável e AUC (INF): AUC do tempo zero extrapolado ao tempo infinito foram medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7, e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para midazolam com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Midazolam medido usando HPLC com detecção de MS/MS.

Média geométrica ajustada Cmáx de losartana com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para losartan com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Componentes do coquetel de injeção (losartan) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Média geométrica ajustada AUC (0-T) e AUC (INF) de losartana com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética (PK)

AUC (0-T): área sob a curva de concentração desde o tempo 0 até o momento da última concentração quantificável e AUC (INF) extrapolada ao infinito foi medida em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para losartan com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Componentes do coquetel de injeção (losartan) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Cmax média geométrica ajustada de omeprazol com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética (PK)

Cmax: A concentração plasmática máxima observada foi medida em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para omeprazol com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Componentes do coquetel Inje (omeprazol) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Média geométrica ajustada AUC (0-T) e AUC (INF) de Omeprazol com e sem a coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética (PK)

AUC(0-T): Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável e AUC (INF): AUC extrapolada ao infinito foi medida em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para omeprazol com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. Componentes do coquetel Inje (omeprazol) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Cmax média geométrica ajustada de dextrometorfano com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

Cmax foi medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para dextrometorfano com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. O pobre metabolizador do CYP2D6 foi excluído da análise estatística. Componentes do coquetel de injeção (dextrometorfano) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Média geométrica ajustada AUC (0-T) e AUC (INF) de dextrometorfano com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

AUC(0-T): área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o momento da última concentração quantificável e AUC (INF): AUC extrapolada ao infinito, foi medida como ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) e seus metabólitos (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no momento = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. São apresentadas médias geométricas ajustadas para dextrometorfano com e sem belatacept, juntamente com proporções médias geométricas ajustadas para os Dias 4, 7 e 11 versus Dia 1, respectivamente. O pobre metabolizador do CYP2D6 foi excluído da análise estatística. Componentes do coquetel de injeção (dextrometorfano) medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Média geométrica ajustada Cmax de cafeína com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. Cmax foi medido em ng/mL.

Média geométrica ajustada AUC (0-T) e AUC (INF) da cafeína com e sem a coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. AUC (0-T) e AUC (INF) foram medidos como ng*h/mL.

Tempo de concentração plasmática máxima observada (Tmax) dos componentes do coquetel Inje (Midazolam, Losartan, Omeprazol, Dextrometorfano e Cafeína) com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O pobre metabolizador de CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros de dextrometorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. Tmax foi medido em horas (h).

Meia-vida plasmática (T-HALF) dos componentes do coquetel Inje (Midazolam, Losartan, Omeprazol, Dextrometorfano e Cafeína) com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O pobre metabolizador de CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros de dextrometorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. O T-HALF foi medido em horas (h).

Depuração corporal total aparente (CLT/F) dos componentes do coquetel Inje (Midazolam, Losartan, Omeprazol, Dextrometorfano e Cafeína) com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje (midazolam, losartan, omeprazol, dextrometorfano e cafeína) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O pobre metabolizador de CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros de dextrometorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. CLT/F foi medido em litros/hora (L/h)

Cmax de metabólitos de coquetel injetável (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) com e sem coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos metabólitos do componente do coquetel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os metabólitos dos componentes do coquetel de injeção foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. Cmax foi medido em ng/mL.

AUC(0-T) de Metabólitos do Componente do Coquetel Injetivo (1'-Hidroxi-Midazolam, E-3174, 5-Hidroxiomeprazol, Dextrorfano e Paraxantina) com e sem coadministração de Belatacept - População PK avaliável

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo de zero até o último tempo da última concentração quantificável [AUC(0-T)] foi medida em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos metabólitos dos componentes do coquetel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

AUC(INF) dos Metabólitos do Componente do Coquetel Injetivo (1'-Hidroxi-Midazolam, E-3174, 5-Hidroxiomeprazol, Dextrorfano e Paraxantina) com e sem coadministração de Belatacept - População PK avaliável

A área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero extrapolado até o tempo infinito [AUC(INF)] foi medida em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos metabólitos dos componentes do coquetel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Tmáx de Metabólitos do Componente do Coquetel de Injeção (1'-Hidroxi-Midazolam, E-3174, 5-Hidroxiomeprazol, Dextrorfano e Paraxantina) com e sem a coadministração de Belatacept - População PK avaliável

Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos metabólitos dos componentes do coquetel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS. O tempo de concentração plasmática máxima observada (Tmax) foi medido em horas (h).

T-HALF de Metabólitos do Componente do Coquetel Injetivo (1'-Hidroxi-Midazolam, E-3174, 5-Hidroxiomeprazol, Dextrorfano e Paraxantina) com e sem a coadministração de Belatacept - População PK avaliável

A meia-vida plasmática (T-HALF) foi medida em horas (h). Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos metabólitos dos componentes do coquetel Inje (1'-hidroxi-midazolam, E-3174, 5-hidroxiomeprazol, dextrorfano e paraxantina) foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem do coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de paraxantina AUC(0-T) para cafeína AUC(0-T) e paraxantina AUC (INF) para cafeína AUC (INF), corrigida para peso molecular [MR_AUC(0-T) e MR_AUC (INF)] com e sem Coadministração de Belatacept - População PK avaliável

A proporção de metabólito (paraxantina) para parente (cafeína) foi corrigida para o peso molecular. AUC (0-T) e AUC (INF) medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de paraxantina (Cmax) para cafeína (Cmax), corrigida para peso molecular (MR_Cmax) com e sem coadministração de belatacept - população avaliável PK

A proporção de metabólito (paraxantina) para parente (cafeína) foi corrigida para o peso molecular. Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e seus metabólitos foram coletadas no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas em relação à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de E-3174 AUC(0-T) para Losartan AUC(0-T) e E3174 AUC (INF) para Losartan AUC (INF) Corrigido para Peso Molecular [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] Com e Sem Coadministração de Belatacept - População PK avaliável

A proporção metabolito (E-3174) para parente (losartan) foi corrigida para o peso molecular. AUC (0-T) e AUC (INF) medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de E-3174 (Cmax) para Losartan (Cmax), corrigida para peso molecular (MR_Cmax) com e sem coadministração de Belatacept - população avaliável PK

A proporção metabolito (E-3174) para parente (losartan) foi corrigida para o peso molecular. Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 5-hidroxiomeprazol AUC(0-T) para omeprazol AUC(0-T) e 5-hidroxiomeprazol AUC(INF) para omeprazol AUC(INF), corrigida para peso molecular [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética

Metabólito (5-Hidroxiomeprazole) para parente (omeprazol) razão foi corrigida para o peso molecular. AUC (0-T) e AUC (INF) medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 5-Hidroxiomeprazole (Cmax) para Omeprazole (Cmax), Corrigido para o Peso Molecular (MR_Cmax) Com e Sem Coadministração de Belatacept - População Avaliada PK

Metabólito (5-hidroxiomeprazol) para relação original (omeprazol) foi corrigido para o peso molecular. Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 5-Dextrorfano AUC(0-T) para Dextrometorfano AUC(0-T) e 5-Dextrorfano AUC(INF) para Dextrometorfano AUC(INF), Corrigido para Peso Molecular [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável farmacocinética

A proporção metabólito (5-dextrorfano) para o precursor (dextrometorfano) foi corrigida para o peso molecular. AUC (0-T) e AUC (INF) medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 5-Dextrorfano (Cmax) para Dextrometorfano (Cmax), corrigida para peso molecular (MR_Cmax) com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável PK

A proporção metabólito (5-dextrorfano) para parente (dextrometorfano) foi corrigida para o peso molecular. Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. O metabolizador fraco do CYP2D6 foi excluído do resumo dos parâmetros do Dextrorfano. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 1'-Hidroxi-Midazolam AUC(0-T) para Midazolam AUC(0-T) e 1'-Hidroxi-Midazolam AUC(INF) para Midazolam AUC(INF), Corrigido para Peso Molecular [MR_AUC(0-T ), MR_AUC (INF)] com e sem coadministração de belatacept - população avaliável farmacocinética

A proporção metabólito (1'-hidroxi-midazolam) para parente (midazolam) foi corrigida para o peso molecular. AUC (0-T) e AUC (INF) medidos em ng*h/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Razão de 1'-Hidroxi-Midazolam (Cmax) para Midazolam (Cmax), corrigida para peso molecular (MR_Cmax) com e sem coadministração de Belatacept - População avaliável PK

A proporção metabólito (1'-hidroxi-midazolam) para parente (midazolam) foi corrigida para o peso molecular. Cmax medido em ng/mL. Amostras para avaliação das concentrações plasmáticas dos componentes do coquetel Inje e os metabólitos desses componentes foram coletados no tempo = 0 (pré-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 horas relativos à dosagem de belatacept no Dia 4 e dosagem de coquetel Inje nos Dias 1, 4, 7 e 11, respectivamente. Os componentes do coquetel Inje foram medidos usando HPLC com detecção de MS/MS.

Número de participantes com eventos adversos (EAs), EAs graves (EAGs), mortes e EAs que levaram à descontinuação - Todos os participantes tratados

Os eventos adversos foram codificados de acordo com o Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versão 15.1. EA=qualquer novo sintoma, sinal ou doença desfavorável ou piora de uma condição preexistente que pode não ter relação causal com o tratamento. SAE=um evento médico que em qualquer dose resulta em morte, deficiência/incapacidade persistente ou significativa ou dependência/abuso de drogas; é uma ameaça à vida, um evento médico importante ou uma anomalia congênita/defeito congênito; ou requer ou prolonga a hospitalização. Eventos capturados desde o dia 1 (pré-dose) até o último dia antes da alta (dia 46 ±2). No grupo total, um participante com um EA é contado apenas uma vez (ou seja, os dados refletidos nos Dias 1, 4, 7 e 11 abaixo podem ser o mesmo participante com um EA em vários dias do estudo).

Número de participantes com anormalidades laboratoriais de química sérica marcadas - todos os participantes tratados

As amostras para testes laboratoriais foram obtidas na visita de Triagem, Dia -1 ou antes da dosagem no Dia 1, Dias 3, 6, 10, 46 e no término precoce, após 10 horas de jejum. Limites superiores do normal (LSN); Limites inferiores do normal (LLN); Pré-terapia (Rx); micromoles por litro (µmol/L); milimoles por litro (mmol/L); gramas por litro (g/L); Unidades por litro (U/L); Aspartato Aminotransferase (AST); Nitrogênio ureico no sangue (BUN) Bilirrubina total: >1,1*ULN se Pré-Rx<= LSN ou Pré-Rx estiver ausente, ou >1,2*Pré-Rx se Pré-Rx >ULN. AST: >1,25*Pré-Rx se Pré-Rx >ULN ou 1,25*ULN se Pré-Rx <= ULN ou Pré-Rx estiver ausente. BUN: >1,1*ULN se Pré-Rx<= ULN ou Pré-Rx estiver ausente, ou >1,2*Pré-Rx se Pré-Rx >ULN. Fósforo: <0,85*LLN se Pré-RX >= LLN ou ausente ou se Pré-Rx < LLN. Proteína total: <0,9*LLN se Pré-Rx>= LLN ou ausente ou Pré-Rx > LLN. Creatina Quinase: >1,5*Pré-Rx se Pré-Rx > ULN ou estiver ausente ou Pré-Rx for <= ULN. Lactato desidrogenase: >1,25*ULN se Pré-Rx <= ULN ou ausente, >1,5*Pré-Rx se Pré-Rx > ULN.

Número de participantes com hematologia acentuada e anormalidades laboratoriais de urinálise - todos os participantes tratados

As amostras para testes laboratoriais foram obtidas na visita de Triagem, Dia -1 ou antes da dosagem no Dia 1, Dias 3, 6, 10, 46 ±2, e no término antecipado, após 10 horas de jejum. Leucócitos: *10^9 células por litro (c/L) < 0,85*Pré-Rx se Pré-Rx < LLN ou <0,9*LLN se LLN <= Pré-Rx ou Pré-Rx estiver ausente. Neutrófilos (absoluto): *10^12 c/L < 0,85* Pré-Rx se Pré-Rx < 1,5, <1,5 se Pré-Rx >= 1,5, < 1,5 se Pré-Rx ausente. Sangue na urina da vareta: >=2 se Pré-Rx <1 ou ausente ou se Pré-Rx >=1. Glóbulos brancos microscópicos urinários (WBC) e glóbulos vermelhos (RBC) >= 2 se Pré-Rx <2 ou se Pré-Rx estiver ausente ou >=4 se Pré-Rx >=2.

Número de participantes com intervalos de eletrocardiograma fora da faixa - todos os participantes tratados

Os participantes tiveram eletrocardiogramas de 12 derivações (ECGs) realizados na visita de triagem, dia 1 antes da dosagem, dia 46 ±2 e no término antecipado. Definição de fora do intervalo: Intervalo PR >210 milissegundos (ms); QRS > 120 mseg, QT > 500 mseg ou > 30 mseg alteração da linha de base (Dia 1); QT com correção de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou mudança da linha de base de > 30 ms para <= 60 ms ou mudança da linha de base > 60 ms.

Alteração média desde a linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica sentada - todos os participantes tratados

As pressões arteriais sistólica e diastólica foram medidas após o participante ficar sentado quieto por pelo menos 5 minutos e as pressões foram medidas em milímetros de mercúrio (mm Hg). As pressões foram obtidas na visita de triagem, Dia -1, e em 0 hora (pré-dose), 0,5 hora (pós-dose) e 2 horas (pós-dose) nos Dias 1, 4, 7, 11. A linha de base foi definida como o último resultado não omisso com uma data-hora de coleta menor que a data-hora da primeira dose ativa do medicamento em estudo.

Alteração média da linha de base na frequência cardíaca sentada - todos os participantes tratados

A frequência cardíaca foi medida após o participante ficar sentado quieto por pelo menos 5 minutos e a frequência cardíaca foi medida em batimentos por minuto (bpm). As frequências cardíacas foram obtidas na visita de triagem, Dia -1, e em 0 hora (pré-dose), 0,5 hora (pós-dose) e 2 horas (pós-dose) nos Dias 1, 4, 7, 11. A linha de base foi definida como o último resultado não omisso com uma data-hora de coleta menor que a data-hora da primeira dose ativa do medicamento em estudo.

Alteração média desde a linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica na alta do estudo (dia 46 ± 2 dias)

As pressões arteriais sistólica e diastólica foram medidas após o participante ficar sentado quieto por pelo menos 5 minutos e as pressões foram medidas em milímetros de mercúrio (mm Hg). As pressões sanguíneas sistólica e diastólica foram medidas no dia 46 (dia da alta do estudo). A linha de base foi definida como o último resultado não omisso com uma data-hora de coleta menor que a data-hora da primeira dose ativa do medicamento em estudo.

Alteração média da linha de base na frequência cardíaca na alta do estudo (dia 46 ± 2 dias)

A frequência cardíaca foi medida após o participante ficar sentado quieto por pelo menos 5 minutos e foi medida em batimentos por minuto (bpm). A frequência cardíaca foi medida no dia 46 (dia da alta) durante o período de acompanhamento. A linha de base foi definida como o último resultado não omisso com uma data-hora de coleta menor que a data-hora da primeira dose ativa do medicamento em estudo.