伊立替康和 Alisertib 治疗晚期实体瘤或结直肠癌患者

纳入标准：

• 剂量递增队列的资格：组织学或细胞学证实的转移性或不可切除的实体瘤，标准治疗或姑息措施不存在或不再有效，或伊立替康单药治疗被认为是标准的实体瘤
• 扩展队列的资格：组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌，不存在治愈性治疗；患者必须有证据表明进展或对至少一种包含 5-氟尿嘧啶或卡培他滨和奥沙利铂的既往治疗方案不耐受
• Zubrod（东部肿瘤合作组 [ECOG]）表现状态 0 - 2
• 患者可能患有可测量或不可测量的疾病；必须在注册前 28 天内完成对可测量疾病进行疾病评估的 X 光和/或扫描；不可测量的疾病也必须在注册前 28 天内进行评估
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500/mm3
• 血小板计数 >= 100,000/mm3
• 机构正常范围内的总胆红素
• 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 1.5 倍机构正常上限或 =< 5.0 倍机构正常上限（存在肝转移）
• 肌酐 =< 机构正常上限的 1.5 倍或肌酐清除率 >= 60 mL/min/1.73 m^2 通过 24 小时尿液收集测量
• 允许任何数量的先前化疗方案
• 任何先前的化学疗法、免疫疗法或靶向疗法必须在本方案开始前至少 4 周完成，并且所有副作用（脱发、淋巴细胞减少和高血糖除外）解决至 1 级或以下；任何先前的放疗必须在治疗开始前至少 2 周完成
• 由于对胎儿有风险，孕妇或哺乳期妇女不符合资格；有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 吞咽和保留口服药物的能力
• 在执行任何不属于正常医疗护理的研究相关程序之前，自愿书面知情同意，并理解受试者可以随时撤回同意，而不影响未来的医疗护理
• 女性受试者是绝经后或手术绝育或愿意在研究期间使用可接受的节育方法（即激素避孕药、宫内节育器、杀精子隔膜、杀精子避孕套或禁欲）
• 男性受试者同意在最后一剂 MLN8237 后 4 个月的整个研究治疗期间使用可接受的避孕方法；男性患者，即使已通过手术绝育（即输精管切除术后状态），也必须同意在整个研究治疗期间和最后一次研究药物给药后四个月内采取有效的屏障避孕，或完全放弃异性性交
• 受试者必须能够服用口服药物并在 MLN8237 给药前 2 小时和给药后 1 小时内根据需要保持禁食

排除标准：

• 先前使用伊立替康或 aurora A 靶向药物治疗，包括 MLN8237
• 已知吉尔伯特综合征的病史或尿苷二磷酸 (UDP)-葡萄糖醛酸转移酶 1 家族的纯合子存在，多肽 A1 (UGT1A1)*28 等位基因在预处理测试中
• 有症状或不受控制的脑转移；有神经系统症状的患者必须接受脑部计算机断层扫描 (CT) 扫描/磁共振成像 (MRI)，以排除脑转移；只要患者神经系统稳定并且在注册时停用类固醇和抗惊厥药，就允许先前接受过治疗的脑转移
• 超过 25% 的骨髓或整个骨盆辐射的先前辐射
• 需要全面抗凝治疗（包括华法林、肝素、低分子肝素或直接因子 Xa 抑制剂）的患者不符合资格，因为该试验的治疗可能导致频繁和复发的血小板减少症；需要预防剂量抗凝治疗的患者在与主要研究者讨论后可能符合条件
• 由于伊立替康和抗逆转录病毒药物之间的潜在相互作用以及研究治疗药物可能的免疫抑制活性；在没有临床发现或怀疑的情况下不需要进行测试
• 诊断为慢性乙型肝炎的患者不符合资格，因为研究治疗可能会导致免疫抑制
• 活动性临床严重感染 > 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级或在研究药物首次给药前 14 天内需要静脉内抗生素治疗的全身感染
• 严重的不愈合伤口、溃疡或骨折
• 研究药物首次给药后 4 周内进行过大手术、开放式活检或重大外伤
• 患者不得服用已知的强细胞色素 P450、家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、利福平或圣约翰草，或强 CYP3A4 抑制剂，如酮康唑、地尔硫卓或维拉帕米
• 已知或疑似对伊立替康或 MLN8237 或本试验过程中给予的任何药物过敏
• 任何损害患者吞咽整颗药丸能力的情况；有喂食管、顽固性恶心或呕吐或吸收不良综合征的患者不符合资格
• 任何会干扰方案治疗的具有临床意义的医学或精神疾病
• 先前的同种异体骨髓或器官移植
• 患者在入组前 14 天内有 >= 2 级周围神经病变
• 已知的不受控制的睡眠呼吸暂停综合征和其他可能导致白天过度嗜睡的病症的病史，例如严重的慢性阻塞性肺病；补充氧气的要求
• 需要持续服用质子泵抑制剂、H2 拮抗剂或胰酶；允许间歇性使用抗酸剂或 H2 拮抗剂
• 入组前6个月内心肌梗塞或纽约心脏协会（NYHA）III级或IV级心力衰竭、不受控制的心绞痛、严重不受控制的室性心律失常，或急性缺血或主动传导系统异常的心电图证据；在进入研究之前，筛选时的任何心电图 (ECG) 异常都必须由研究者记录为与医学无关
• 女性受试者怀孕或哺乳；必须通过筛选期间获得的阴性血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果确定受试者未怀孕；绝经后或手术绝育的妇女不需要进行妊娠试验
• 患者在入组前 14 天接受过其他研究药物
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病，包括不受控制的糖尿病、吸收不良、胰腺或小肠上段切除术、需要胰酶、任何会改变小肠吸收口服药物的情况，或可能增加风险的实验室异常与研究参与或研究性产品给药有关，或可能干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究