Az irinotekán és az alisertib előrehaladott szilárd daganatos vagy vastagbélrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Alkalmasság dóziseszkalációs kohorszra: Szövettanilag vagy citológiailag igazolt áttétes vagy nem reszekálható szolid tumor, amelyre nem léteznek standard gyógyító vagy palliatív intézkedések, vagy már nem hatékonyak VAGY szolid tumor, amelynél az irinotekán monoterápia standardnak tekinthető
• Az expanziós kohorszra való jogosultság: Szövettani vagy citológiailag igazolt vastag- vagy végbél adenokarcinóma, amelyre nem létezik gyógyító kezelés; a betegeknek dokumentált progresszióval vagy intoleranciával kell rendelkezniük legalább egy korábbi, 5-fluorouracilt vagy capecitabint és oxaliplatint tartalmazó kezeléssel szemben.
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) teljesítménye 0-2
• A betegek mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedhetnek; a mérhető betegség betegségértékelésére szolgáló röntgenfelvételeket és/vagy szkenneléseket a regisztrációt megelőző 28 napon belül el kell végezni; a nem mérhető betegséget is fel kell mérni a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm3
• Thrombocytaszám >= 100 000/mm3
• Összes bilirubin az intézményi normál határokon belül
• Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) = a normál normál intézményi felső határának 1,5-szöröse vagy májmetasztázisok jelenlétében a normál felső határának 5,0-szerese
• Kreatinin = a normál intézményi felső határ 1,5-szöröse VAGY kreatinin-clearance >= 60 ml/perc/1,73 m^2 24 órás vizeletgyűjtéssel mérve
• Bármilyen számú korábbi kemoterápia megengedett
• Bármilyen korábbi kemoterápiát, immunterápiát vagy célzott terápiát legalább 4 héttel a jelen protokoll megkezdése előtt be kell fejezni, és minden mellékhatásnak (kivéve alopecia, limfopenia és hiperglikémia) 1-es vagy annál alacsonyabb fokozatúnak kell lennie; minden korábbi sugárkezelést legalább 2 héttel a kezelés megkezdése előtt be kell fejezni
• A terhes vagy szoptató nők nem jogosultak a magzatra gyakorolt ​​kockázat miatt; fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak bele kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatába a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Az orális gyógyszerek lenyelésének és megtartásának képessége
• Önkéntes írásos, tájékozott beleegyezés bármely, a normál orvosi ellátás részét nem képező, tanulmányokkal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulását a vizsgálati alany bármikor visszavonhatja a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.
• A női alany vagy posztmenopauzában van, vagy műtétileg sterilizált, vagy hajlandó elfogadható fogamzásgátlási módszert (azaz hormonális fogamzásgátlót, méhen belüli eszközt, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel óvszert vagy absztinencia) alkalmazni a vizsgálat időtartama alatt.
• A férfi alany beleegyezik abba, hogy elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaz a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt az MLN8237 utolsó adagját követő 4 hónapig; a férfi betegeknek még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz státusz posztvazektómiával) meg kell állapodniuk abban, hogy a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő négy hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak, vagy teljes mértékben tartózkodniuk kell a heteroszexuális érintkezéstől.
• Az alanynak képesnek kell lennie arra, hogy szájon át szedhető gyógyszert szedjen, és az MLN8237 beadása előtt 2 órával és utána 1 órával a szükséges koplalást tartsa.

Kizárási kritériumok:

• Előzetes kezelés irinotekánnal vagy aurora A-t célzó szerekkel, beleértve az MLN8237-et
• Ismert Gilbert-szindróma vagy az uridin-difoszfát (UDP)-glukuronozil-transzferáz 1 család, polipeptid A1 (UGT1A1)*28 allél homozigóta jelenléte a kezelés előtti tesztelés során
• Tünetekkel járó vagy ellenőrizetlen agyi metasztázisok; a neurológiai tünetekkel küzdő betegeknek számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálaton/mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) kell részt venniük az agyban, hogy kizárják az agyi metasztázisokat; a korábban kezelt agyi metasztázisok mindaddig megengedettek, amíg a beteg neurológiailag stabil, és a regisztráció időpontjában nem szed szteroidokat és görcsoldókat
• A csontvelő több mint 25%-át megelőző besugárzás vagy az egész medence besugárzása
• Azok a betegek, akiknek teljes terápiás véralvadásgátló kezelésre van szükségük, ideértve a warfarint, a heparint, az alacsony molekulatömegű heparint vagy a közvetlen Xa faktor inhibitort, nem alkalmasak arra, hogy a vizsgálat során alkalmazott terápia gyakori és visszatérő thrombocytopeniát eredményezhet; A profilaktikus dózisú véralvadásgátló kezelést igénylő betegek a vizsgálatvezetővel folytatott megbeszélést követően alkalmasak lehetnek
• Azok a betegek, akiknél aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzést diagnosztizáltak, antiretrovirális terápiában részesülnek, vagy 200-nál kisebb differenciálódási csoportszámú (CD)4, nem jogosultak az irinotekán és az antiretrovirális gyógyszerek közötti lehetséges kölcsönhatások miatt. a vizsgálati kezelés lehetséges immunszuppresszív hatása; klinikai lelet vagy gyanú hiányában nincs szükség vizsgálatra
• A krónikus hepatitis B-vel diagnosztizált betegek nem támogathatók, mivel a vizsgálati kezelés során fennáll az immunszuppresszió lehetősége.
• Aktív, klinikailag súlyos fertőzés > A 2. fokozatú mellékhatások (CTCAE) közös terminológiai kritériumai vagy intravénás antibiotikus kezelést igénylő szisztémás fertőzés a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 14 napon belül
• Súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
• Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati gyógyszer első adagját követő 4 héten belül
• Előfordulhat, hogy a betegek nem szedhetnek ismert erős citokróm P450, 3. család, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) induktorokat, mint például fenitoint, karbamazepint, fenobarbitálot, rifampint vagy orbáncfüvet, vagy erős CYP3A4-gátlókat, például ketokonazolt vagy vertipamilt.
• Ismert vagy gyanított allergia irinotekánnal vagy MLN8237-tel, vagy bármely, a vizsgálat során adott szerrel szemben
• Bármilyen állapot, amely rontja a beteg azon képességét, hogy lenyelje az egész tablettákat; etetőszondás, kezelhetetlen émelygéssel vagy hányással, vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek nem jogosultak
• Bármilyen klinikailag jelentős egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, amely megzavarná a protokoll szerinti kezelést
• Korábbi allogén csontvelő- vagy szervátültetés
• A beteg >= 2. fokozatú perifériás neuropathiában szenved a felvételt megelőző 14 napon belül
• Ismert kontrollálatlan alvási apnoe szindróma és egyéb olyan állapotok, amelyek túlzott nappali álmosságot okozhatnak, például súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség; kiegészítő oxigénszükséglet
• Protonpumpa-gátlók, H2-antagonisták vagy hasnyálmirigy-enzimek folyamatos adagolásának követelménye; savkötők vagy H2 antagonisták időszakos alkalmazása megengedett
• Szívinfarktus a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy ha a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelensége, kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemia vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek elektrokardiográfiás bizonyítéka van; a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálónak dokumentálnia kell minden elektrokardiogram (EKG) eltérést a szűrés során, mint orvosilag nem releváns
• női alany terhes vagy szoptat; a szűrés során kapott negatív szérum béta-humán koriongonadotropin (béta-hCG) terhességi teszt eredménye alapján kell megerősíteni, hogy az alany nem terhes; posztmenopauzás vagy műtétileg sterilizált nők esetében nem szükséges terhességi teszt
• A beteg 14 nappal a felvétel előtt kapott egyéb vizsgálati szereket
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot, beleértve a kontrollálatlan cukorbetegséget, felszívódási zavart, a hasnyálmirigy vagy a vékonybél felső részének reszekcióját, a hasnyálmirigy enzimek iránti igényt, minden olyan állapotot, amely módosítja az orális gyógyszerek vékonybélből történő felszívódását, vagy laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a kockázatot összefüggésbe hozható a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való felvételre