Irinotecan og Alisertib til behandling af patienter med avancerede solide tumorer eller kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Berettigelse til dosiseskaleringskohorte: Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller inoperabel solid tumor, for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive ELLER solid tumor, for hvilken irinotecan monoterapi anses for at være standard
• Berettigelse til ekspansionskohorten: Histologisk eller cytologisk bekræftet tyktarms- eller rektaladenokarcinom, for hvilket kurativ behandling ikke eksisterer; patienter skal have dokumenteret progression eller intolerance over for mindst ét ​​tidligere regime indeholdende 5-fluorouracil eller capecitabin og oxaliplatin
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) præstationsstatus 0 - 2
• Patienter kan have målbar eller ikke-målbar sygdom; røntgenbilleder og/eller scanninger til sygdomsvurdering af målbar sygdom skal være gennemført inden for 28 dage før registrering; ikke-målbar sygdom skal ligeledes vurderes inden for 28 dage før registrering
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm3
• Blodpladetal >= 100.000/mm3
• Total bilirubin inden for institutionelle normale grænser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 1,5 gange institutionel øvre normalgrænse eller =< 5,0 gange institutionel øvre normalgrænse i nærværelse af levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 gange institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 målt ved 24-timers urinopsamling
• Et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer er tilladt
• Enhver tidligere kemoterapi, immunterapi eller målrettet behandling skal være afsluttet mindst 4 uger før starten af ​​denne protokol, og alle bivirkninger (undtagen alopeci, lymfopeni og hyperglykæmi) skal være forsvundet til grad 1 eller mindre; enhver tidligere stråling skal være afsluttet mindst 2 uger før påbegyndelse af behandlingen
• Gravide eller ammende kvinder er ikke berettigede på grund af risikoen for fosteret; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket kan trækkes tilbage af forsøgspersonen til enhver tid uden at det berører fremtidig lægebehandling
• Kvindelig forsøgsperson er enten postmenopausal eller kirurgisk steriliseret eller villig til at bruge en acceptabel præventionsmetode (dvs. et hormonelt præventionsmiddel, intrauterin enhed, diafragma med sæddræbende middel, kondom med sæddræbende middel eller afholdenhed) i hele undersøgelsens varighed
• Mandlig forsøgsperson indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden op til 4 måneder efter den sidste dosis af MLN8237; mandlige patienter, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status postvasektomi), skal acceptere at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsens behandlingsperiode og gennem fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller helt afholde sig fra heteroseksuelt samleje
• Forsøgspersonen skal være i stand til at tage oral medicin og opretholde en faste efter behov i 2 timer før og 1 time efter administration af MLN8237

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med irinotecan eller aurora A-målrettede midler, herunder MLN8237
• En historie med kendt Gilberts syndrom eller homozygot tilstedeværelse af uridin-diphosphat (UDP)-glucuronosyltransferase 1-familien, polypeptid A1 (UGT1A1)*28-allel ved test før behandling
• Symptomatisk eller ukontrolleret hjernemetastase; patienter med neurologiske symptomer skal gennemgå en computertomografi (CT) scanning/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen for at udelukke hjernemetastaser; tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tilladt, så længe patienten er neurologisk stabil og ikke har steroider og antikonvulsiva på registreringstidspunktet
• Forudgående stråling til mere end 25 % af knoglemarven eller hele bækkenstrålingen
• Patienter, der kræver fuld terapeutisk antikoagulering, inklusive warfarin, heparin, lavmolekylært heparin eller direkte faktor Xa-hæmmer, er ikke kvalificerede, fordi behandling i dette forsøg kan resultere i hyppig og tilbagevendende trombocytopeni; patienter, der har behov for profylaktisk dosis antikoagulering, kan være berettigede efter drøftelse med hovedinvestigator
• Patienter med en diagnose af aktiv human immundefektvirus (HIV) infektion, i antiretroviral behandling eller med et cluster of differentiation (CD)4-tal mindre end 200 er ikke kvalificerede på grund af potentielle interaktioner mellem irinotecan og antiretroviral medicin samt mulig immunsuppressiv aktivitet af undersøgelsesbehandlingen; test er ikke påkrævet i mangel af kliniske fund eller mistanke
• Patienter med diagnosen kronisk hepatitis B er ikke berettigede på grund af muligheden for immunsuppression ved undersøgelsesbehandling
• Aktiv klinisk alvorlig infektion > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Patienter tager muligvis ikke kendte stærke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere såsom phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin eller perikon eller stærke CYP3A4-hæmmere såsom ketocon, diltia, diltia og verapamilzemazol.
• Kendt eller mistænkt allergi over for irinotecan eller MLN8237 eller ethvert middel givet i løbet af dette forsøg
• Enhver tilstand, der forringer patientens evne til at sluge hele piller; patienter med sondeernæring, vanskelig kvalme eller opkastning eller et malabsorptionssyndrom er ikke kvalificerede
• Enhver klinisk signifikant medicinsk eller psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre protokolbehandlingen
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Patienten har >= grad 2 perifer neuropati inden for 14 dage før indskrivning
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt
• Krav til konstant administration af protonpumpehæmmere, H2-antagonister eller pancreasenzymer; intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Kvindelig forsøgsperson er gravid eller ammer; bekræftelse af, at forsøgspersonen ikke er gravid, skal fastslås ved et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat opnået under screening; graviditetstest er ikke påkrævet for postmenopausale eller kirurgisk steriliserede kvinder
• Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler med 14 dage før indskrivning
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse