Irinotecan og Alisertib i behandling av pasienter med avanserte solide svulster eller tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Kvalifisering for doseeskaleringskohort: Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk eller ikke-opererbar solid svulst som ikke eksisterer standard kurative eller palliative tiltak for eller ikke lenger er effektive ELLER solid svulst som irinotekan monoterapi anses som standard for
• Kvalifisering for ekspansjonskohorten: Histologisk eller cytologisk bekreftet tykktarms- eller rektaladenokarsinom som det ikke finnes kurativ behandling for; Pasienter må ha dokumentert progresjon eller intoleranse overfor minst ett tidligere kur som inneholder 5-fluorouracil eller capecitabin og oksaliplatin
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) ytelsesstatus 0 - 2
• Pasienter kan ha målbar eller ikke-målbar sykdom; røntgenbilder og/eller skanninger for sykdomsvurdering av målbar sykdom må være gjennomført innen 28 dager før registrering; ikke-målbar sykdom skal også vurderes innen 28 dager før registrering
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm3
• Blodplateantall >= 100 000/mm3
• Totalt bilirubin innenfor institusjonelle normale grenser
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 1,5 ganger institusjonell øvre normalgrense eller =< 5,0 ganger institusjonell øvre normalgrense i nærvær av levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 ganger institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 målt ved 24-timers urinoppsamling
• Et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer er tillatt
• Eventuell tidligere kjemoterapi, immunterapi eller målrettet terapi må ha blitt fullført minst 4 uker før starten av denne protokollen og alle bivirkninger (unntatt alopecia, lymfopeni og hyperglykemi) må være forsvunnet til grad 1 eller mindre; Eventuell tidligere stråling må være fullført minst 2 uker før behandlingsstart
• Gravide eller ammende kvinner er ikke kvalifisert på grunn av risikoen for fosteret; kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling
• Kvinnelig forsøksperson er enten postmenopausal eller kirurgisk sterilisert eller villig til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode (dvs. et hormonelt prevensjonsmiddel, intrauterin enhet, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens) i løpet av studien.
• Mannlig forsøksperson godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiens behandlingsperiode til og med 4 måneder etter siste dose av MLN8237; mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status postvasektomi), må godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom fire måneder etter siste dose av studiemedikamentet, eller helt avstå fra heteroseksuelle samleie
• Pasienten må være i stand til å ta orale medisiner og opprettholde en faste etter behov i 2 timer før og 1 time etter administrering av MLN8237

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med irinotekan eller aurora A-målrettede midler, inkludert MLN8237
• En historie med kjent Gilberts syndrom eller homozygot tilstedeværelse av uridindifosfat (UDP)-glukuronosyltransferase 1-familien, polypeptid A1 (UGT1A1)*28-allelen ved testing før behandling
• Symptomatisk eller ukontrollert hjernemetastase; pasienter med nevrologiske symptomer må gjennomgå en computertomografi (CT) skanning/magnetisk resonanstomografi (MRI) av hjernen for å utelukke hjernemetastaser; tidligere behandlede hjernemetastaser vil være tillatt så lenge pasienten er nevrologisk stabil og ikke har steroider og antikonvulsiva på registreringstidspunktet
• Tidligere stråling til mer enn 25 % av benmargen eller hele bekkenstrålingen
• Pasienter som trenger full terapeutisk antikoagulasjon inkludert warfarin, heparin, lavmolekylært heparin eller direkte faktor Xa-hemmer er ikke kvalifiserte fordi terapi i denne studien kan resultere i hyppig og tilbakevendende trombocytopeni; Pasienter som trenger profylaktisk dose antikoagulasjon kan være kvalifisert etter diskusjon med hovedforsker
• Pasienter med diagnosen aktivt humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, på antiretroviral terapi, eller med et cluster of differentiation (CD)4-tall mindre enn 200 er ikke kvalifisert på grunn av potensielle interaksjoner mellom irinotekan og antiretrovirale medisiner, samt mulig immunsuppressiv aktivitet av studiebehandlingen; testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke
• Pasienter med diagnosen kronisk hepatitt B er ikke kvalifisert på grunn av muligheten for immunsuppresjon ved studiebehandling
• Aktiv klinisk alvorlig infeksjon > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentet
• Pasienter tar kanskje ikke kjente sterke cytokrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) induktorer som fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin eller johannesurt eller sterke CYP3A4-hemmere som ketokonin, diltia, diltia.
• Kjent eller mistenkt allergi mot irinotecan eller MLN8237, eller ethvert middel gitt i løpet av denne studien
• Enhver tilstand som svekker pasientens evne til å svelge hele piller; pasienter med ernæringsrør, vanskelig kvalme eller oppkast eller malabsorpsjonssyndrom er ikke kvalifisert
• Enhver klinisk signifikant medisinsk eller psykiatrisk tilstand som kan forstyrre protokollbehandling
• Tidligere allogen benmarg- eller organtransplantasjon
• Pasienten har >= grad 2 perifer nevropati innen 14 dager før innrullering
• Kjent historie med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom; behov for ekstra oksygen
• Krav til konstant administrering av protonpumpehemmere, H2-antagonister eller bukspyttkjertelenzymer; intermitterende bruk av syrenøytraliserende midler eller H2-antagonister er tillatt
• Hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem; før studiestart må enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant
• Den kvinnelige personen er gravid eller ammer; bekreftelse på at forsøkspersonen ikke er gravid må fastslås ved et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat oppnådd under screening; graviditetstesting er ikke nødvendig for postmenopausale eller kirurgisk steriliserte kvinner
• Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner med 14 dager før innskrivning
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander, inkludert ukontrollert diabetes, malabsorpsjon, reseksjon av bukspyttkjertelen eller øvre tynntarm, behov for bukspyttkjertelenzymer, enhver tilstand som vil endre tynntarmsabsorpsjonen av orale medisiner, eller laboratorieavvik som kan øke risikoen assosiert med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter etterforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien