Иринотекан и алисертиб в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями или колоректальным раком

Критерии включения:

• Приемлемость для когорты повышения дозы: гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая или нерезектабельная солидная опухоль, для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны, ИЛИ солидная опухоль, для которой монотерапия иринотеканом считается стандартной
• Право на участие в расширенной когорте: Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, для которой не существует радикального лечения; пациенты должны иметь подтвержденное прогрессирование или непереносимость хотя бы одной предшествующей схемы, содержащей 5-фторурацил или капецитабин и оксалиплатин.
• Зуброд (Восточная кооперативная онкологическая группа [ECOG]), статус эффективности 0–2
• У пациентов может быть измеримое или неизмеримое заболевание; рентген и/или сканирование для оценки поддающегося измерению заболевания должно быть выполнено в течение 28 дней до регистрации; неизмеримое заболевание также должно быть оценено в течение 28 дней до регистрации.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм3
• Общий билирубин в пределах институциональной нормы
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы или = < 5,0 раза выше установленного верхнего предела нормы при наличии метастазов в печени
• Креатинин = < 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 м^2, измеренный при 24-часовом сборе мочи
• Допускается любое количество предшествующих режимов химиотерапии.
• Любая предшествующая химиотерапия, иммунотерапия или таргетная терапия должны быть завершены как минимум за 4 недели до начала этого протокола, и все побочные эффекты (кроме алопеции, лимфопении и гипергликемии) должны быть разрешены до степени 1 или ниже; любое предшествующее облучение должно быть завершено как минимум за 2 недели до начала терапии
• Беременные или кормящие женщины не имеют права из-за риска для плода; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность глотать и удерживать пероральные лекарства
• Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
• Субъект женского пола либо находится в постменопаузе, либо стерилизована хирургическим путем, либо желает использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью (например, гормональные противозачаточные средства, внутриматочное устройство, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание) на время исследования.
• Субъект мужского пола соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после последней дозы MLN8237; пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), должны согласиться на применение эффективной барьерной контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения и в течение четырех месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или полностью воздерживаться от гетеросексуальных половых контактов.
• Субъект должен быть в состоянии принимать пероральные лекарства и поддерживать голодание в течение 2 часов до и 1 часа после введения MLN8237.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение иринотеканом или препаратами, нацеленными на аврору А, включая MLN8237.
• Известный синдром Жильбера в анамнезе или гомозиготное присутствие семейства уридиндифосфата (УДФ)-глюкуронозилтрансферазы 1, аллеля полипептида A1 (UGT1A1) * 28 при тестировании до лечения
• Симптоматическое или неконтролируемое метастазирование в головной мозг; пациентам с неврологическими симптомами необходимо пройти компьютерную томографию (КТ)/магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга для исключения метастазов в головной мозг; ранее леченные метастазы в головной мозг будут разрешены, если пациент неврологически стабилен и не принимает стероиды и противосудорожные препараты на момент регистрации.
• Предшествующее облучение более 25% облучения костного мозга или всего таза
• Пациенты, нуждающиеся в полной терапевтической антикоагулянтной терапии, включая варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин или прямой ингибитор фактора Ха, не подходят, поскольку терапия в этом исследовании может привести к частой и рецидивирующей тромбоцитопении; пациенты, нуждающиеся в профилактической дозе антикоагулянтов, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем.
• Пациенты с диагнозом активной инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие антиретровирусную терапию, или с числом кластеров дифференцировки (CD)4 менее 200 не подходят из-за потенциальных взаимодействий между иринотеканом и антиретровирусными препаратами, а также возможная иммунодепрессивная активность исследуемого лечения; тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений
• Пациенты с диагнозом хронический гепатит В не допускаются из-за возможности иммуносупрессии при лечении исследуемым препаратом.
• Активная клинически серьезная инфекция > Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) степени 2 или системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после введения первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты не могут принимать известные сильные индукторы цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин или зверобой, или сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, дилтиазем или верапамил.
• Известная или предполагаемая аллергия на иринотекан или MLN8237, или любой агент, который вводили в ходе этого исследования.
• Любое состояние, которое ухудшает способность пациента глотать целые таблетки; пациенты с зондовым питанием, непреодолимой тошнотой или рвотой или синдромом мальабсорбции не подходят.
• Любое клинически значимое медицинское или психиатрическое состояние, которое может помешать лечению по протоколу.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или органов
• У пациента периферическая невропатия >= степени 2 в течение 14 дней до включения в исследование.
• Известный в анамнезе синдром неконтролируемого апноэ во сне и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, такие как тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; потребность в дополнительном кислороде
• Необходимость постоянного введения ингибиторов протонной помпы, антагонистов Н2 или ферментов поджелудочной железы; допускается прерывистое применение антацидов или антагонистов Н2
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до регистрации или сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы; перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
• Субъект женского пола беременна или кормит грудью; подтверждение того, что субъект не беременна, должно быть подтверждено отрицательным результатом теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ), полученным во время скрининга; тестирование на беременность не требуется для женщин в постменопаузе или после хирургической стерилизации
• Пациент получал другие исследуемые препараты за 14 дней до включения в исследование.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние, включая неконтролируемый диабет, мальабсорбцию, резекцию поджелудочной железы или верхнего отдела тонкой кишки, потребность в ферментах поджелудочной железы, любое состояние, которое может изменить всасывание пероральных препаратов в тонкой кишке, или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск связанные с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, сделают пациента неприемлемым для включения в данное исследование.