Irinotekaani ja alisertibi pitkälle edenneiden kiinteiden kasvaimien tai paksusuolensyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

• Kelpoisuus annoksen korotuskohorttiin: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen tai ei-leikkattava kiinteä kasvain, jolle ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai palliatiivisia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita TAI kiinteä kasvain, jolle irinotekaanimonoterapiaa pidetään vakiona
• Kelpoisuus laajennuskohorttiin: Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paksu- tai peräsuolen adenokarsinooma, jolle ei ole parantavaa hoitoa; potilailla on oltava dokumentoitu eteneminen tai intoleranssi vähintään yhteen aikaisempaan hoitoon, joka sisältää 5-fluorourasiilia tai kapesitabiinia ja oksaliplatiinia
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) suorituskykytila ​​0 - 2
• Potilailla voi olla mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa oleva sairaus; mitattavissa olevan sairauden arvioimiseksi tehdyt röntgenkuvat ja/tai skannaukset on oltava suoritettu 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä; ei-mitattavissa oleva sairaus on myös arvioitava 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm3
• Kokonaisbilirubiini laitosnormien rajoissa
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 1,5 kertaa normaalin laitoksen yläraja tai = < 5,0 kertaa normaalin yläraja maksametastaasien läsnä ollessa
• Kreatiniini = < 1,5 kertaa normaalin laitoksen yläraja TAI kreatiniinipuhdistuma >= 60 ml/min/1,73 m^2 mitattuna 24 tunnin virtsankeräyksellä
• Mikä tahansa määrä aikaisempia kemoterapiahoitoja on sallittu
• Kaikki aiempi kemoterapia, immunoterapia tai kohdennettu hoito on oltava saatettu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen tämän protokollan aloittamista ja kaikkien sivuvaikutusten (paitsi hiustenlähtö, lymfopenia ja hyperglykemia) on oltava ratkaistu asteeseen 1 tai sitä alempaan. kaikki aikaisemmat sädehoidot on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista
• Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät ole tukikelpoisia sikiölle aiheutuvan riskin vuoksi. hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Kyky niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
• Vapaaehtoinen kirjallinen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista, joka ei ole osa normaalia lääketieteellistä hoitoa, sillä edellytyksellä, että tutkittava voi peruuttaa suostumuksen milloin tahansa, sanotun kuitenkaan rajoittamatta tulevaa lääketieteellistä hoitoa
• Nainen on joko postmenopausaalinen tai kirurgisesti steriloitu tai valmis käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (eli hormonaalista ehkäisyä, kohdunsisäistä laitetta, spermisidiä sisältävää diafragmaa, spermisidiä sisältävää kondomia tai raittiutta) tutkimuksen ajan
• Miespuolinen koehenkilö suostuu käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää koko tutkimushoitojakson ajan aina 4 kuukauden ajan viimeisen MLN8237-annoksen jälkeen; Miespotilaiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (ts. tila postvasektomia), on suostuttava käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja neljän kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen tai pidättymään täysin heteroseksuaalisesta yhdynnästä
• Tutkittavan on kyettävä ottamaan suun kautta otettavat lääkkeet ja pitämään paasto tarpeen mukaan 2 tuntia ennen MLN8237:n antamista ja 1 tunti sen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito irinotekaanilla tai revontulia A:lle kohdistetuilla aineilla, mukaan lukien MLN8237
• Tunnettu Gilbertin oireyhtymä tai uridiinidifosfaatti (UDP)-glukuronosyylitransferaasi 1 -perheen, polypeptidi A1 (UGT1A1)*28 alleelin homotsygoottinen esiintyminen hoitoa edeltävässä testauksessa
• Oireellinen tai hallitsematon aivometastaasi; potilaille, joilla on neurologisia oireita, on suoritettava aivojen tietokonetomografia (CT) / magneettikuvaus (MRI) aivometastaasien sulkemiseksi pois; aiemmin hoidetut aivoetäpesäkkeet sallitaan niin kauan kuin potilas on neurologisesti vakaa ja ei saa steroideja ja antikonvulsantteja rekisteröintihetkellä
• Aiempi säteily yli 25 %:lle luuytimen tai koko lantion säteilystä
• Potilaat, jotka tarvitsevat täydellistä terapeuttista antikoagulaatiota, mukaan lukien varfariinia, hepariinia, pienimolekyylipainoista hepariinia tai suoraa tekijä Xa:n estäjää, eivät ole kelvollisia, koska tämän tutkimuksen hoito voi johtaa usein toistuvaan ja toistuvaan trombosytopeniaan. potilaat, jotka tarvitsevat ennaltaehkäisevää antikoagulaatiota, voivat olla kelvollisia keskusteltuaan päätutkijan kanssa
• Potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, saavat antiretroviraalista hoitoa tai joiden erilaistumisryhmä (CD)4 on alle 200, eivät kelpaa irinotekaanin ja antiretroviraalisten lääkkeiden välisten mahdollisten yhteisvaikutusten vuoksi. tutkimushoidon mahdollinen immunosuppressiovaikutus; testausta ei vaadita, jos kliinisiä löydöksiä tai epäilyksiä ei ole
• Potilaat, joilla on diagnosoitu krooninen hepatiitti B, eivät ole tukikelpoisia, koska tutkimushoidossa on mahdollista immunosuppressiota.
• Aktiivinen kliinisesti vakava infektio > yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) aste 2 tai systeeminen infektio, joka vaatii IV antibioottihoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Vakava ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma
• Suuri leikkaus, avoin biopsia tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta
• Potilaat eivät välttämättä käytä tunnettuja vahvoja sytokromi P450:n, perheen 3, alaryhmän A, polypeptidi 4:n (CYP3A4) indusoijia, kuten fenytoiinia, karbamatsepiinia, fenobarbitaalia, rifampiinia tai mäkikuismaa tai vahvoja CYP3A4-estäjiä, kuten ketokonatsolia tai verpatipamiilia.
• Tunnettu tai epäilty allergia irinotekaanille tai MLN8237:lle tai mille tahansa tämän tutkimuksen aikana annetulle aineelle
• Mikä tahansa tila, joka heikentää potilaan kykyä niellä kokonaisia ​​pillereitä; potilaat, joilla on ruokintaletku, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu tai imeytymishäiriö, eivät kelpaa
• Mikä tahansa kliinisesti merkittävä lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, joka häiritsisi protokollahoitoa
• Aikaisempi allogeeninen luuytimen tai elinsiirto
• Potilaalla on >= asteen 2 perifeerinen neuropatia 14 vuorokauden sisällä ennen vastaanottoa
• Tunnettu hallitsematon uniapneaoireyhtymä ja muut sairaudet, jotka voivat johtaa liialliseen päiväsaikaan uneliaisuuteen, kuten vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; lisähapen tarve
• Protonipumpun estäjien, H2-antagonistien tai haimaentsyymien jatkuvan annon vaatimus; antasidien tai H2-antagonistien ajoittainen käyttö on sallittua
• Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, hallitsematon angina pectoris, vaikeita hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä tai elektrokardiografisia todisteita akuutista iskemiasta tai aktiivisen johtumisjärjestelmän poikkeavuuksista; Ennen tutkimukseen tuloa tutkijan on dokumentoitava kaikki EKG-poikkeavuudet seulonnassa, koska ne eivät ole lääketieteellisesti merkityksellisiä
• Naishenkilö on raskaana tai imettää; seulonnan aikana saadun negatiivisen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin on varmistettava, että tutkittava ei ole raskaana; Raskaustestiä ei vaadita postmenopausaalisilla tai kirurgisesti steriloiduilla naisilla
• Potilas on saanut muita tutkimuslääkkeitä 14 päivää ennen ilmoittautumista
• Muu vakava akuutti tai krooninen lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, mukaan lukien hallitsematon diabetes, imeytymishäiriö, haiman tai ylemmän ohutsuolen resektio, haiman entsyymien tarve, mikä tahansa tila, joka muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä ohutsuolesta, tai laboratoriopoikkeavuus, joka voi lisätä riskiä liittyy tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimustuotteen antamiseen tai saattaa häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja tekisi tutkijan arvion mukaan potilasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen