Irinotecan und Alisertib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder Darmkrebs

Einschlusskriterien:

• Eignung für die Dosiseskalationskohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigter metastasierter oder inoperabler solider Tumor, für den standardmäßige kurative oder palliative Maßnahmen nicht existieren oder nicht mehr wirksam sind ODER solider Tumor, für den eine Irinotecan-Monotherapie als Standard angesehen wird
• Eignung für die Erweiterungskohorte: Histologisch oder zytologisch bestätigtes Dickdarm- oder Rektum-Adenokarzinom, für das keine kurative Behandlung existiert; Die Patienten müssen eine dokumentierte Progression oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einer früheren Behandlung mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin und Oxaliplatin aufweisen
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) Leistungsstatus 0 - 2
• Patienten können eine messbare oder nicht messbare Krankheit haben; Röntgenaufnahmen und/oder Scans zur Krankheitsbeurteilung einer messbaren Krankheit müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung abgeschlossen worden sein; nicht messbare Krankheiten müssen ebenfalls innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung beurteilt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm3
• Gesamtbilirubin innerhalb der institutionellen Normalgrenzen
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder = < 5,0-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts bei Vorliegen von Lebermetastasen
• Kreatinin =< 1,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 gemessen durch 24-Stunden-Urinsammlung
• Eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata ist zulässig
• Jede vorherige Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Therapie muss mindestens 4 Wochen vor Beginn dieses Protokolls abgeschlossen sein und alle Nebenwirkungen (außer Alopezie, Lymphopenie und Hyperglykämie) müssen auf Grad 1 oder weniger abgeklungen sein; eine eventuelle Vorbestrahlung muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn abgeschlossen sein
• Schwangere oder stillende Frauen sind aufgrund des Risikos für den Fötus nicht förderfähig; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann
• Das weibliche Subjekt ist entweder postmenopausal oder chirurgisch sterilisiert oder bereit, für die Dauer der Studie eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung (d. h. ein hormonelles Verhütungsmittel, ein Intrauterinpessar, ein Diaphragma mit Spermizid, ein Kondom mit Spermizid oder Abstinenz) anzuwenden
• Der männliche Proband erklärt sich damit einverstanden, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von MLN8237 eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden; männliche Patienten, auch wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), müssen zustimmen, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis vier Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Barriere-Kontrazeption zu praktizieren oder vollständig auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten
• Der Proband muss in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen und nach Bedarf 2 Stunden vor und 1 Stunde nach der Verabreichung von MLN8237 zu fasten

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Irinotecan oder gegen Aurora A gerichteten Wirkstoffen, einschließlich MLN8237
• Eine Vorgeschichte mit bekanntem Gilbert-Syndrom oder homozygotem Vorhandensein der Uridindiphosphat (UDP)-Glucuronosyltransferase 1-Familie, Polypeptid A1 (UGT1A1) * 28-Allel bei Tests vor der Behandlung
• symptomatische oder unkontrollierte Hirnmetastasen; Patienten mit neurologischen Symptomen müssen sich einer Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen; zuvor behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt, solange der Patient neurologisch stabil ist und zum Zeitpunkt der Registrierung keine Steroide und Antikonvulsiva mehr einnimmt
• Vorherige Bestrahlung von mehr als 25 % des Knochenmarks oder Bestrahlung des gesamten Beckens
• Patienten, die eine vollständige therapeutische Antikoagulation einschließlich Warfarin, Heparin, niedermolekularem Heparin oder direkten Faktor-Xa-Inhibitoren benötigen, sind nicht geeignet, da die Therapie in dieser Studie zu häufiger und wiederkehrender Thrombozytopenie führen kann; Patienten, die eine prophylaktische Dosis Antikoagulation benötigen, können nach Rücksprache mit dem leitenden Prüfarzt in Frage kommen
• Patienten mit der Diagnose einer aktiven Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), unter antiretroviraler Therapie oder mit einer Differenzierungsclusterzahl (CD)4 von weniger als 200 sind aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen Irinotecan und antiretroviralen Medikamenten nicht geeignet mögliche immunsuppressive Wirkung des Studienmedikaments; Tests sind nicht erforderlich, wenn keine klinischen Befunde oder Verdachtsmomente vorliegen
• Patienten mit der Diagnose einer chronischen Hepatitis B sind aufgrund der Möglichkeit einer Immunsuppression während der Studienbehandlung nicht zugelassen
• Aktive klinisch schwerwiegende Infektion > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert
• Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Größere Operation, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten dürfen keine bekannten starken Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) wie Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin oder Johanniskraut oder starke CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol, Diltiazem oder Verapamil einnehmen
• Bekannte oder vermutete Allergie gegen Irinotecan oder MLN8237 oder einen im Verlauf dieser Studie verabreichten Wirkstoff
• Jeder Zustand, der die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigt, ganze Pillen zu schlucken; Patienten mit Ernährungssonden, hartnäckiger Übelkeit oder Erbrechen oder einem Malabsorptionssyndrom sind nicht geeignet
• Jeder klinisch signifikante medizinische oder psychiatrische Zustand, der die Protokollbehandlung beeinträchtigen würde
• Vorherige allogene Knochenmark- oder Organtransplantation
• Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme eine periphere Neuropathie >= Grad 2
• Bekannte Vorgeschichte von unkontrolliertem Schlafapnoe-Syndrom und anderen Zuständen, die zu übermäßiger Tagesmüdigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Erfordernis der ständigen Gabe von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen; intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind erlaubt
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems; vor Studieneintritt muss jede Anomalie des Elektrokardiogramms (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
• Das weibliche Subjekt ist schwanger oder stillt; die Bestätigung, dass die Testperson nicht schwanger ist, muss durch ein negatives Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis nachgewiesen werden, das während des Screenings erhalten wurde; Schwangerschaftstests sind für postmenopausale oder chirurgisch sterilisierte Frauen nicht erforderlich
• Der Patient hat 14 Tage vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Dünndarmresorption oraler Medikamente verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können die mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden