Irinotecan a Alisertib v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory nebo kolorektálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilost pro kohortu s eskalací dávky: Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný solidní nádor, pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná, NEBO solidní nádor, u kterého je za standardní považována monoterapie irinotekanem
• Vhodnost pro expanzní kohortu: Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo konečníku, pro který neexistuje kurativní léčba; pacienti musí mít zdokumentovanou progresi nebo intoleranci na alespoň jeden předchozí režim obsahující 5-fluorouracil nebo kapecitabin a oxaliplatinu
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) výkonnostní stav 0 - 2
• Pacienti mohou mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění; rentgenové snímky a/nebo skeny pro posouzení měřitelného onemocnění musí být dokončeny do 28 dnů před registrací; neměřitelná nemoc musí být rovněž posouzena do 28 dnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm3
• Celkový bilirubin v rámci ústavních normálních limitů
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) =< 1,5násobek ústavní horní hranice normálu nebo =<5,0násobek ústavní horní hranice normálu v přítomnosti jaterních metastáz
• Kreatinin =< 1,5násobek ústavní horní hranice normální hodnoty NEBO clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 měřeno 24hodinovým sběrem moči
• Je povolen libovolný počet předchozích režimů chemoterapie
• Jakákoli předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo cílená terapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením tohoto protokolu a všechny nežádoucí účinky (kromě alopecie, lymfopenie a hyperglykémie) musí být vyřešeny na stupeň 1 nebo nižší; jakékoli předchozí ozařování musí být dokončeno alespoň 2 týdny před zahájením léčby
• Těhotné nebo kojící ženy nejsou způsobilé kvůli riziku pro plod; ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že subjekt může souhlas kdykoli odvolat, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče
• Žena je buď postmenopauzální nebo chirurgicky sterilizovaná nebo je ochotna používat přijatelnou metodu antikoncepce (tj. hormonální antikoncepci, nitroděložní tělísko, bránici se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinenci) po dobu trvání studie
• Mužský subjekt souhlasí s použitím přijatelné metody antikoncepce během celého studijního léčebného období až 4 měsíce po poslední dávce MLN8237; pacienti mužského pohlaví, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav postvasektomie), musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a do čtyř měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo se zcela zdržet heterosexuálního styku
• Subjekt musí být schopen užívat perorální léky a držet hladovění podle potřeby 2 hodiny před a 1 hodinu po podání MLN8237

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba irinotekanem nebo látkami cílenými na aurora A, včetně MLN8237
• Anamnéza známého Gilbertova syndromu nebo homozygotní přítomnost uridindifosfátové (UDP)-glukuronosyltransferázy 1 rodiny, alely polypeptidu A1 (UGT1A1)*28 při testování před léčbou
• Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku; pacienti s neurologickými příznaky musí podstoupit vyšetření mozku pomocí počítačové tomografie (CT)/magnetické rezonance (MRI), aby se vyloučily mozkové metastázy; dříve léčené mozkové metastázy budou povoleny, pokud je pacient neurologicky stabilní a v době registrace neužíval steroidy a antikonvulziva
• Před ozářením na více než 25 % kostní dřeně nebo ozáření celé pánve
• Pacienti vyžadující plnou terapeutickou antikoagulaci včetně warfarinu, heparinu, nízkomolekulárního heparinu nebo přímého inhibitoru faktoru Xa nejsou vhodní, protože léčba v této studii může vést k časté a rekurentní trombocytopenii; pacienti vyžadující profylaktickou dávku antikoagulace mohou být vhodní po diskusi s hlavním zkoušejícím
• Pacienti s diagnózou infekce virem aktivní lidské imunodeficience (HIV), na antiretrovirové terapii nebo s počtem shluků diferenciace (CD)4 nižším než 200, nejsou vhodní kvůli potenciálním interakcím mezi irinotekanem a antiretrovirovými léky, jakož i možná imunosupresivní aktivita studované léčby; testování není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření
• Pacienti s diagnózou chronické hepatitidy B jsou nezpůsobilí kvůli možnosti imunosuprese při studijní léčbě
• Aktivní klinicky závažná infekce > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 2. stupně nebo systémová infekce vyžadující IV antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů po první dávce studovaného léku
• Pacienti nemusí užívat známé silné induktory cytochromu P450, rodina 3, podrodina A, polypeptid 4 (CYP3A4), jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin nebo třezalka tečkovaná, nebo silné inhibitory CYP3A4, jako je ketokonazol, diltiazem nebo verapamil
• Známá nebo suspektní alergie na irinotekan nebo MLN8237 nebo jakoukoli látku podanou v průběhu této studie
• Jakýkoli stav, který zhoršuje pacientovu schopnost spolknout celé pilulky; pacienti s vyživovacími sondami, nezvladatelnou nevolností nebo zvracením nebo malabsorpčním syndromem nejsou způsobilí
• Jakýkoli klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav, který by narušoval protokolární léčbu
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Pacient má periferní neuropatii >= stupně 2 během 14 dnů před zařazením
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík
• Požadavek na konstantní podávání inhibitorů protonové pumpy, H2 antagonistů nebo pankreatických enzymů; přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno
• infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Žena je těhotná nebo kojí; potvrzení, že subjekt není těhotná, musí být potvrzeno negativním výsledkem těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru získaným během screeningu; těhotenský test není vyžadován u žen po menopauze nebo u chirurgicky sterilizovaných žen
• Pacient dostal další hodnocené léky 14 dní před zařazením
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko související s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie