Irinotecan och Alisertib vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer eller kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

• Berättigande för dosökningskohort: Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserande eller icke-opererbar solid tumör för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva ELLER solid tumör för vilken monoterapi med irinotekan anses vara standard
• Berättigande för expansionskohorten: Histologiskt eller cytologiskt bekräftat kolon- eller rektaladenokarcinom för vilket botande behandling inte existerar; Patienter måste ha dokumenterad progression eller intolerans mot minst en tidigare behandling som innehåller 5-fluorouracil eller capecitabin och oxaliplatin
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) prestandastatus 0 - 2
• Patienter kan ha mätbar eller icke-mätbar sjukdom; röntgen och/eller skanningar för sjukdomsbedömning av mätbar sjukdom måste ha genomförts inom 28 dagar före registrering; icke-mätbar sjukdom ska också bedömas inom 28 dagar före registrering
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm3
• Trombocytantal >= 100 000/mm3
• Totalt bilirubin inom institutionella normala gränser
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) =< 1,5 gånger institutionell övre normalgräns eller =< 5,0 gånger institutionell övre normalgräns i närvaro av levermetastaser
• Kreatinin =< 1,5 gånger institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 mätt med 24-timmars urinuppsamling
• Valfritt antal tidigare kemoterapiregimer är tillåtna
• All tidigare kemoterapi, immunterapi eller riktad terapi måste ha avslutats minst 4 veckor före start av detta protokoll och alla biverkningar (förutom alopeci, lymfopeni och hyperglykemi) försvunnit till grad 1 eller mindre; eventuell tidigare strålning måste ha avslutats minst 2 veckor innan behandlingen påbörjas
• Gravida eller ammande kvinnor är inte berättigade på grund av risken för fostret; kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja och behålla orala mediciner
• Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård
• Kvinnlig försöksperson är antingen postmenopausal eller kirurgiskt steriliserad eller villig att använda en acceptabel preventivmetod (d.v.s. ett hormonellt preventivmedel, intrauterin enhet, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel eller abstinens) under hela studien.
• Manlig försöksperson samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av MLN8237; manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (dvs. status postvasektomi) måste gå med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till fyra månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller helt avstå från heterosexuellt samlag
• Försökspersonen måste kunna ta oral medicin och bibehålla en fasta vid behov i 2 timmar före och 1 timme efter administrering av MLN8237

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med irinotekan eller Aurora A-riktade medel, inklusive MLN8237
• En historia av känt Gilberts syndrom eller homozygot närvaro av uridindifosfat (UDP)-glukuronosyltransferas 1-familjen, polypeptid A1 (UGT1A1)*28-allelen vid testning före behandling
• Symtomatisk eller okontrollerad hjärnmetastasering; patienter med neurologiska symtom måste genomgå en datortomografi (CT) scan/magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan för att utesluta hjärnmetastaser; tidigare behandlade hjärnmetastaser kommer att tillåtas så länge som patienten är neurologiskt stabil och är av med steroider och antikonvulsiva medel vid registreringstillfället
• Föregående strålning till mer än 25 % av benmärgen eller hela bäckenstrålningen
• Patienter som behöver full terapeutisk antikoagulering inklusive warfarin, heparin, lågmolekylärt heparin eller direkt faktor Xa-hämmare är inte berättigade eftersom behandling i denna studie kan resultera i frekvent och återkommande trombocytopeni; Patienter som behöver profylaktisk dos antikoagulering kan vara berättigade efter diskussion med huvudutredaren
• Patienter med diagnosen aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), på antiretroviral terapi eller med ett kluster av differentiering (CD)4-antal mindre än 200 är inte berättigade på grund av potentiella interaktioner mellan irinotekan och antiretrovirala läkemedel samt möjlig immunsuppressiv aktivitet av studiebehandlingen; testning krävs inte i avsaknad av kliniska fynd eller misstankar
• Patienter med diagnosen kronisk hepatit B är inte berättigade på grund av möjligheten till immunsuppression vid studiebehandling
• Aktiv kliniskt allvarlig infektion > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller systemisk infektion som kräver IV antibiotikabehandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Större operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter första dosen av studieläkemedlet
• Patienter får inte ta kända starka cytokrom P450, familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare som fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin eller johannesört eller starka CYP3A4-hämmare som ketokonon, diltiapamilzemazol, diltia
• Känd eller misstänkt allergi mot irinotekan eller MLN8237, eller något medel som ges under denna prövning
• Alla tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja hela piller; patienter med matningsrör, svårbehandlat illamående eller kräkningar eller malabsorptionssyndrom är inte berättigade
• Alla kliniskt signifikanta medicinska eller psykiatriska tillstånd som skulle störa protokollbehandlingen
• Tidigare allogen benmärgs- eller organtransplantation
• Patienten har >= grad 2 perifer neuropati inom 14 dagar före inskrivning
• Känd historia av okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom allvarlig kronisk obstruktiv lungsjukdom; behov av extra syre
• Krav på konstant administrering av protonpumpshämmare, H2-antagonister eller pankreasenzymer; intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten
• Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem; före studiestart måste alla elektrokardiogram (EKG) avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevant
• Den kvinnliga personen är gravid eller ammar; bekräftelse på att patienten inte är gravid måste fastställas genom ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat som erhållits under screening; graviditetstestning krävs inte för postmenopausala eller kirurgiskt steriliserade kvinnor
• Patienten har fått andra prövningsläkemedel med 14 dagar före inskrivning
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd, inklusive okontrollerad diabetes, malabsorption, resektion av bukspottkörteln eller övre tunntarmen, behov av bukspottkörtelenzymer, alla tillstånd som skulle modifiera tunntarmens absorption av orala mediciner, eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippas med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie