Irynotekan i Alisertib w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi lub rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

• Kwalifikacja do kohorty zwiększania dawki: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie guz lity z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne LUB guz lity, w przypadku którego monoterapia irynotekanem jest uważana za standardową
• Kwalifikacja do kohorty rozszerzającej: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy, dla którego nie ma możliwości wyleczenia; pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję lub nietolerancję co najmniej jednego wcześniejszego schematu zawierającego 5-fluorouracyl lub kapecytabinę i oksaliplatynę
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) stan sprawności 0 - 2
• Pacjenci mogą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę; zdjęcia rentgenowskie i/lub skany w celu oceny mierzalnej choroby muszą zostać wykonane w ciągu 28 dni przed rejestracją; niemierzalną chorobę należy również ocenić w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm3
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm3
• Bilirubina całkowita w granicach norm instytucjonalnych
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 1,5-krotność górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub =< 5,0-krotnej górnej granicy normy obowiązującej w danej placówce w obecności przerzutów do wątroby
• Kreatynina =< 1,5-krotność ustalonej w placówce górnej granicy normy LUB klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 mierzone przez 24-godzinną zbiórkę moczu
• Dozwolona jest dowolna liczba wcześniejszych schematów chemioterapii
• Jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia, immunoterapia lub terapia celowana musi zostać zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem tego protokołu, a wszystkie działania niepożądane (z wyjątkiem łysienia, limfopenii i hiperglikemii) ustąpią do stopnia 1. lub niższego; jakakolwiek wcześniejsza radioterapia musi być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie kwalifikują się ze względu na ryzyko dla płodu; kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Dobrowolna pisemna świadoma zgoda przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią normalnej opieki medycznej, z zastrzeżeniem, że zgoda może zostać wycofana przez uczestnika w dowolnym momencie bez uszczerbku dla przyszłej opieki medycznej
• Pacjentka jest albo po menopauzie, albo wysterylizowana chirurgicznie, albo chętna do stosowania dopuszczalnej metody antykoncepcji (tj. hormonalnego środka antykoncepcyjnego, wkładki wewnątrzmacicznej, diafragmy ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencji) przez czas trwania badania
• mężczyzna zgadza się na stosowanie akceptowalnej metody antykoncepcji przez cały okres leczenia w ramach badania do 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki MLN8237; pacjenci płci męskiej, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej przez cały okres leczenia badanego leku i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego
• Podmiot musi być w stanie przyjmować leki doustne i utrzymywać post zgodnie z wymaganiami przez 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu MLN8237

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie irinotekanem lub lekami ukierunkowanymi na aurorę, w tym MLN8237
• Historia znanego zespołu Gilberta lub homozygotycznej obecności allelu urydynodifosforanu (UDP)-glukuronylotransferazy 1, polipeptydu A1 (UGT1A1)*28 w testach przed leczeniem
• Objawowe lub niekontrolowane przerzuty do mózgu; pacjenci z objawami neurologicznymi muszą zostać poddani tomografii komputerowej (CT)/rezonansowi magnetycznemu (MRI) mózgu w celu wykluczenia przerzutów do mózgu; wcześniej leczone przerzuty do mózgu będą dozwolone, o ile pacjent jest stabilny neurologicznie i nie przyjmuje sterydów i leków przeciwdrgawkowych w momencie rejestracji
• Wcześniejsze napromieniowanie na więcej niż 25% szpiku kostnego lub napromieniowanie całej miednicy
• Pacjenci wymagający pełnego terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego, w tym warfaryny, heparyny, heparyny drobnocząsteczkowej lub bezpośredniego inhibitora czynnika Xa, nie kwalifikują się, ponieważ leczenie w ramach tego badania może skutkować częstą i nawracającą trombocytopenią; pacjenci wymagający profilaktycznej dawki antykoagulacji mogą być kwalifikowani po omówieniu z głównym badaczem
• Pacjenci z rozpoznaniem aktywnego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), w trakcie terapii przeciwretrowirusowej lub z liczbą klastrów różnicowania (CD)4 mniejszą niż 200 nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje między irynotekanem a lekami przeciwretrowirusowymi, jak również możliwe działanie immunosupresyjne badanego leku; badanie nie jest wymagane w przypadku braku objawów klinicznych lub podejrzenia
• Pacjenci z rozpoznaniem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B nie kwalifikują się ze względu na możliwość wystąpienia immunosupresji podczas leczenia w ramach badania
• Aktywna klinicznie poważna infekcja > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub infekcja ogólnoustrojowa wymagająca antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci nie mogą przyjmować znanych silnych induktorów cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4), takich jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna lub ziele dziurawca, ani silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak ketokonazol, diltiazem lub werapamil
• Znana lub podejrzewana alergia na irynotekan lub MLN8237 lub jakikolwiek inny środek podany w trakcie tego badania
• Każdy stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania całych tabletek; pacjenci ze zgłębnikami do karmienia, nieuleczalnymi nudnościami lub wymiotami lub zespołem złego wchłaniania nie kwalifikują się
• Każdy klinicznie istotny stan medyczny lub psychiatryczny, który mógłby zakłócić leczenie zgodne z protokołem
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub narządu
• Pacjent ma >= stopień 2 neuropatii obwodowej w ciągu 14 dni przed włączeniem
• Znana historia zespołu niekontrolowanego bezdechu sennego i innych stanów, które mogą powodować nadmierną senność w ciągu dnia, takich jak ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc; zapotrzebowanie na dodatkowy tlen
• Konieczność ciągłego podawania inhibitorów pompy protonowej, antagonistów H2 lub enzymów trzustkowych; dozwolone jest sporadyczne stosowanie środków zobojętniających sok żołądkowy lub antagonistów H2
• zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia; przed włączeniem do badania wszelkie nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego muszą zostać udokumentowane przez badacza jako nieistotne z medycznego punktu widzenia
• Kobieta jest w ciąży lub karmi piersią; potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży, musi zostać ustalone na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy uzyskanego podczas badania przesiewowego; testy ciążowe nie są wymagane w przypadku kobiet po menopauzie lub sterylizowanych chirurgicznie
• Pacjent otrzymał inne badane leki na 14 dni przed włączeniem
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan chorobowy lub psychiatryczny, w tym niekontrolowana cukrzyca, złe wchłanianie, resekcja trzustki lub górnego odcinka jelita cienkiego, zapotrzebowanie na enzymy trzustkowe, każdy stan, który może modyfikować wchłanianie leków doustnych w jelicie cienkim lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania