Irinotecan e Alisertib no tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados ou câncer colorretal

Critério de inclusão:

• Elegibilidade para coorte de escalonamento de dose: tumor sólido metastático ou irressecável confirmado histologicamente ou citologicamente para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes OU tumor sólido para o qual a monoterapia com irinotecano é considerada padrão
• Elegibilidade para a coorte de expansão: Adenocarcinoma de cólon ou retal confirmado histológica ou citologicamente para o qual não existe tratamento curativo; os pacientes devem ter progressão documentada ou intolerância a pelo menos um regime anterior contendo 5-fluorouracil ou capecitabina e oxaliplatina
• Zubrod (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) status de desempenho 0 - 2
• Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável; radiografias e/ou exames para avaliação de doença mensurável devem ter sido concluídos até 28 dias antes do registro; doença não mensurável também deve ser avaliada até 28 dias antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm3
• Bilirrubina total dentro dos limites normais institucionais
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 1,5 vezes o limite superior da normalidade institucional ou =< 5,0 vezes o limite superior da normalidade institucional na presença de metástases hepáticas
• Creatinina =< 1,5 vezes o limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 medido por coleta de urina de 24 horas
• Qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores é permitido
• Qualquer quimioterapia anterior, imunoterapia ou terapia direcionada deve ter sido concluída pelo menos 4 semanas antes do início deste protocolo e todos os efeitos colaterais (exceto alopecia, linfopenia e hiperglicemia) resolvidos para grau 1 ou menos; qualquer radiação anterior deve ter sido concluída pelo menos 2 semanas antes do início da terapia
• Mulheres grávidas ou lactantes são inelegíveis devido ao risco para o feto; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir e reter medicamentos orais
• Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros
• Indivíduo do sexo feminino está na pós-menopausa ou esterilizado cirurgicamente ou disposto a usar um método aceitável de controle de natalidade (ou seja, um contraceptivo hormonal, dispositivo intra-uterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência) durante o estudo
• Indivíduo do sexo masculino concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de MLN8237; pacientes do sexo masculino, mesmo se esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia) devem concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até quatro meses após a última dose do medicamento do estudo, ou abster-se completamente de relações sexuais heterossexuais
• O sujeito deve ser capaz de tomar medicação oral e manter um jejum conforme necessário por 2 horas antes e 1 hora após a administração de MLN8237

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com irinotecano ou agentes direcionados ao Aurora A, incluindo MLN8237
• Uma história conhecida de síndrome de Gilbert ou presença homozigótica da família uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferase 1, polipeptídeo A1 (UGT1A1)*28 alelo em testes pré-tratamento
• Metástase cerebral sintomática ou descontrolada; pacientes com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) do cérebro para excluir metástase cerebral; metástases cerebrais previamente tratadas serão permitidas desde que o paciente esteja neurologicamente estável e esteja sem esteróides e anticonvulsivantes no momento do registro
• Radiação prévia em mais de 25% da medula óssea ou radiação total da pelve
• Os pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica completa, incluindo varfarina, heparina, heparina de baixo peso molecular ou inibidor direto do fator Xa, não são elegíveis porque a terapia neste estudo pode resultar em trombocitopenia frequente e recorrente; pacientes que necessitam de dose profilática de anticoagulação podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal
• Pacientes com diagnóstico de infecção ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), em terapia antirretroviral ou com contagem de grupos de diferenciação (CD)4 inferior a 200 são inelegíveis devido a possíveis interações entre irinotecano e medicamentos antirretrovirais, bem como possível atividade imunossupressora do tratamento em estudo; o teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita
• Pacientes com diagnóstico de hepatite B crônica não são elegíveis devido à possibilidade de imunossupressão no tratamento do estudo
• Infecção clinicamente grave ativa > Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
• Cirurgia de grande porte, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo
• Os pacientes não podem tomar indutores fortes conhecidos do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4), como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina ou erva de São João ou inibidores fortes do CYP3A4, como cetoconazol, diltiazem ou verapamil
• Alergia conhecida ou suspeita a irinotecano ou MLN8237, ou qualquer agente administrado durante este estudo
• Qualquer condição que prejudique a capacidade do paciente de engolir comprimidos inteiros; pacientes com sondas de alimentação, náuseas ou vômitos intratáveis ​​ou síndrome de má absorção não são elegíveis
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica clinicamente significativa que interfira no tratamento do protocolo
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• O paciente tem neuropatia periférica >= grau 2 dentro de 14 dias antes da inscrição
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar
• Necessidade de administração constante de inibidores da bomba de prótons, antagonistas H2 ou enzimas pancreáticas; usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Sujeito feminino está grávida ou amamentando; a confirmação de que a paciente não está grávida deve ser estabelecida por um resultado de teste de gravidez negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) obtido durante a triagem; teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• O paciente recebeu outros medicamentos em investigação 14 dias antes da inscrição
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo