越南严重手足口病的硫酸镁

背景：

手足口病（HFMD）是由多种肠道病毒引起的常见传染病。 一小部分感染肠道病毒 71 (EV71) 的人会出现可能致命的神经系统和全身并发症。 在过去的 15 年中，与 EV71 相关的手足口病已导致整个亚洲的手足口病流行增加； 2011 年，超过 100,000 名越南儿童被临床诊断为手足口病，其中 164 人死亡。 最受关注的神经系统问题是脑干脑炎，它会导致自主神经系统 (ANS) 失调，并可能迅速发展为心肺衰竭。 即使在先进的西方重症监护病房中，ANS 失调的管理也很困难。 据报道，与历史对照相比，磷酸二酯酶 3 抑制剂米力农在一项针对严重手足口病的小型非正式研究中可以控制高血压并支持心肌功能，但在实践中治疗仍然主要是经验性的。 ANS 失调也发生在严重的破伤风中，并且有大量证据表明静脉注射硫酸镁 (Mg) 可有效控制破伤风相关的心血管不稳定。 Mg 还广泛用于子痫、严重哮喘和肺动脉高压，并且有报道可快速控制脊柱病变患者危及生命的自主神经反射亢进。 儿童的正式安全数据有限，但不良反应似乎很少见。 在胡志明市热带病医院最近管理的一系列 24 例严重 EV71 确诊手足口病病例中，尽管服用了大剂量米力农，但高血压仍未得到很好控制，因此添加了 Mg。 在所有情况下，血压 (BP) 在 30-60 分钟内降低，并在连续输注镁 48-72 小时后保持稳定。

假设和目标：

我们假设，当 ANS 失调首次变得明显时，用镁进行早期干预将控制心血管不稳定并防止进展为严重疾病。 主要目标如下：-

• 评估镁对严重手足口病患者高血压和 ANS 失调的影响
• 评估镁对严重手足口病患者结局（死亡或神经系统后遗症）的影响
• 评估严重手足口病患者血浆/尿液儿茶酚胺水平、心输出量和全身血管阻力 (SRV) 的变化，并评估镁对这些参数的影响。

学习规划：

我们计划进行一项随机双盲试验，在患有临床手足口病、ANS 失调和 1 期高血压的儿科重症监护病房儿童中比较静脉注射镁和安慰剂。 如果动脉血压超过年龄、性别和身长/身高的第 95 个百分位数至少 30 分钟，而孩子没有痛苦，他们表现出至少一个 ANS 失调的其他标准，并且父母/监护人给予书面知情同意。 将适用特定的肾脏和心肺排除标准。

将在 20 分钟内给予 50 毫克/千克负荷剂量的 Mg 或相同的安慰剂，然后根据反应维持输注 72 小时，目标是治疗组的 Mg 水平达到正常水平的 2-3 倍。 参与临床护理的所有工作人员将对治疗分配不知情，镁水平将由来自另一个临床机构的独立医生监测和调整。

主要终点将是疾病进展的复合终点，定义为在 72 小时内发生以下任何情况：特定的血压标准需要添加米力农、需要通气、发生休克或死亡。 次要终点将包括幸存者出院时是否存在神经系统后遗症，以及心输出量和全身血管阻力、儿茶酚胺和细胞因子水平的各种测量值。

基于 1:1 随机化，预计进展风险相对降低 50%（从对照组的 50% 到镁接受者的 25%，来自我们病例系列的信息加上来自严重破伤风研究的间接证据），90 %功效和双侧 5% 显着性水平，每个治疗组需要 85 名患者。 考虑到一些违反我们的假设和失访的情况，我们计划招募 190 名患者（每个治疗组 95 名患者）参与研究。

潜在影响：

鉴于目前在亚洲医院发现的手足口病病例数量非常大，如果镁能有效控制 ANS 失调和预防严重的手足口病并发症，这对于整个亚洲地区的儿科护理将具有重要意义。 Mg 便宜、容易获得且安全，而米力农价格昂贵、副作用显着并且通常在主要中心之外无法获得。