Sulfato de Magnésio para Doença Grave de Mão, Pé e Boca no Vietnã

Fundo:

A doença mão-pé-boca (HFMD) é uma doença infecciosa comum causada por uma variedade de enterovírus. Uma pequena proporção das pessoas infectadas com o enterovírus 71 (EV71) desenvolve complicações neurológicas e sistêmicas que podem ser fatais. Nos últimos 15 anos, a HFMD relacionada ao EV71 causou epidemias crescentes de HFMD em toda a Ásia; em 2011, mais de 100.000 crianças vietnamitas foram diagnosticadas clinicamente com HFMD e 164 morreram. O problema neurológico mais preocupante é a encefalite do tronco encefálico, causando desregulação do sistema nervoso autônomo (SNA) que pode progredir rapidamente para insuficiência cardiopulmonar. O manejo da desregulação do SNA é difícil mesmo em sofisticadas unidades de terapia intensiva ocidentais. O inibidor da fosfodiesterase-3, Milrinone, foi relatado para controlar a hipertensão e apoiar a função miocárdica em um pequeno estudo informal de HFMD grave em comparação com controles históricos, mas na prática o tratamento permanece amplamente empírico. A desregulação do SNA também ocorre no tétano grave e há evidências indicando que o sulfato de magnésio (Mg) intravenoso é eficaz no controle da instabilidade cardiovascular associada ao tétano. O Mg também é amplamente utilizado para eclâmpsia, asma grave e hipertensão pulmonar, e há relatos de controle rápido da hiperreflexia autonômica com risco de vida em pacientes com lesões na coluna vertebral. Os dados formais de segurança em crianças são limitados, mas os efeitos adversos parecem ser pouco frequentes. Em uma série de 24 casos graves de HFMD confirmados por EV71, administrados recentemente no Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, Mg foi adicionado quando a hipertensão permaneceu mal controlada, apesar de altas doses de milrinona. Em todos os casos, a pressão arterial (PA) diminuiu em 30-60 minutos e permaneceu estável subsequentemente com uma infusão contínua de Mg por 48-72 horas.

Hipótese e Objetivos:

Nossa hipótese é que a intervenção precoce com Mg, quando a desregulação do SNA se torna aparente, controlará a instabilidade cardiovascular e prevenirá a progressão para doença grave. Os principais objetivos são os seguintes: -

• Avaliar os efeitos do Mg na hipertensão e na desregulação do SNA na HFMD grave
• Avaliar os efeitos do Mg no desfecho (morte ou sequelas neurológicas) na DMPB grave
• Avaliar alterações nos níveis plasmáticos/urina de catecolaminas, débito cardíaco e resistência vascular sistêmica (SRV) na DMPB grave e avaliar o impacto do Mg nesses parâmetros.

Design de estudo:

Planejamos um estudo duplo-cego randomizado comparando Mg intravenoso com placebo em crianças internadas na unidade de terapia intensiva pediátrica com HFMD clínica, desregulação do SNA e hipertensão estágio 1. Os pacientes serão elegíveis para inscrição se a pressão arterial exceder o percentil 95 para idade, sexo e comprimento/altura por pelo menos 30 minutos enquanto a criança não estiver angustiada, eles exibirem pelo menos um outro critério para desregulação do SNA e um pai/mãe/ tutor dá consentimento informado por escrito. Serão aplicados critérios específicos de exclusão renal e cardiorrespiratória.

Uma dose de ataque de 50 mg/kg de Mg ou placebo idêntico será administrada durante 20 minutos, seguida por uma infusão de manutenção por 72 horas de acordo com a resposta, visando níveis de Mg 2-3 vezes o normal no braço de tratamento. Toda a equipe envolvida no atendimento clínico será cega quanto à alocação do tratamento, e os níveis de Mg serão monitorados e ajustados por médicos independentes de outra instalação clínica.

O endpoint primário será um endpoint composto de progressão da doença definido como a ocorrência de qualquer um dos seguintes dentro de 72 horas: critérios específicos de pressão arterial que necessitem da adição de milrinona, necessidade de ventilação, desenvolvimento de choque ou morte. Os desfechos secundários incluirão a presença de sequelas neurológicas na alta dos sobreviventes e várias medidas de débito cardíaco e resistência vascular sistêmica, níveis de catecolaminas e citocinas.

Com base na randomização 1:1, uma redução relativa antecipada do risco de progressão de 50% (de 50% no braço de controle para 25% em receptores de Mg, informações de nossa série de casos mais evidências indiretas de estudos sobre tétano grave), 90 % de poder e um nível de significância bilateral de 5%, são necessários 85 pacientes por grupo de tratamento. Para permitir algumas violações de nossas suposições e perdas no acompanhamento, planejamos recrutar 190 pacientes (95 pacientes por braço de tratamento) para o estudo.

Impacto potencial:

Dado o grande número de casos de HFMD observados em hospitais na Ásia atualmente, se o Mg se mostrar eficaz no controle da desregulação do SNA e na prevenção de complicações graves de HFMD, isso seria de grande importância para o atendimento pediátrico em toda a região asiática. O Mg é barato, prontamente disponível e seguro, enquanto a milrinona é cara, tem um perfil significativo de efeitos colaterais e muitas vezes não está disponível fora dos grandes centros.