Síran hořečnatý pro těžké onemocnění rukou, nohou a úst ve Vietnamu

Pozadí:

Onemocnění rukou, slintavky a kulhavky (HFMD) je běžné infekční onemocnění způsobené různými enteroviry. U malé části infikovaných enterovirem 71 (EV71) se rozvinou neurologické a systémové komplikace, které mohou být fatální. Za posledních 15 let způsobila HFMD související s EV71 rostoucí epidemie HFMD v Asii; v roce 2011 bylo klinicky diagnostikováno HFMD více než 100 000 vietnamských dětí a 164 zemřelo. Nejzávažnějším neurologickým problémem je encefalitida mozkového kmene, která způsobuje dysregulaci autonomního nervového systému (ANS), která může rychle progredovat do kardiopulmonálního selhání. Řízení dysregulace ANS je obtížné i na sofistikovaných západních jednotkách intenzivní péče. Inhibitor fosfodiesterázy-3, Milrinone, byl hlášen ke kontrole hypertenze a podpoře funkce myokardu v malé neformální studii těžké HFMD ve srovnání s historickými kontrolami, ale v praxi zůstává léčba převážně empirická. K dysregulaci ANS dochází také u těžkého tetanu a existuje řada důkazů, které naznačují, že intravenózní síran hořečnatý (Mg) je účinný při kontrole kardiovaskulární nestability související s tetanem. Mg se také široce používá u eklampsie, těžkého astmatu a plicní hypertenze a existují zprávy o rychlé kontrole život ohrožující autonomní hyperreflexie u pacientů s míšními lézemi. Formální údaje o bezpečnosti u dětí jsou omezené, ale nežádoucí účinky se zdají být méně časté. V sérii 24 závažných případů HFMD potvrzených EV71, které byly nedávno zvládnuty v nemocnici pro tropické choroby v Ho Či Minově Městě, byl přidán Mg, když hypertenze zůstala špatně kontrolována navzdory vysokým dávkám milrinonu. Ve všech případech se krevní tlak (TK) snížil během 30-60 minut a následně zůstal stabilní při kontinuální Mg infuzi po dobu 48-72 hodin.

Hypotéza a cíle:

Předpokládáme, že včasná intervence s Mg, kdy se dysregulace ANS poprvé projeví, bude kontrolovat kardiovaskulární nestabilitu a zabrání progresi do závažného onemocnění. Hlavní cíle jsou následující: -

• Vyhodnotit účinky Mg na hypertenzi a dysregulaci ANS u těžké HFMD
• Vyhodnotit účinky Mg na výsledek (smrt nebo neurologické následky) u těžké HFMD
• Vyhodnotit změny hladin katecholaminů v plazmě/moči, srdečního výdeje a systémové vaskulární rezistence (SRV) u těžké HFMD a posoudit vliv Mg na tyto parametry.

Studovat design:

Plánujeme randomizovanou dvojitě zaslepenou studii srovnávající intravenózní Mg s placebem u dětí přijatých na pediatrickou jednotku intenzivní péče s klinickou HFMD, dysregulací ANS a hypertenzí 1. stupně. Pacienti budou mít nárok na zařazení, pokud arteriální krevní tlak překročí 95. centil pro věk, pohlaví a délku/výšku po dobu alespoň 30 minut, přičemž dítě není v tísni, vykazují alespoň jedno další kritérium pro dysregulaci ANS a rodič/ opatrovník dává písemný informovaný souhlas. Budou platit specifická renální a kardiorespirační vylučovací kritéria.

Nasycovací dávka 50 mg/kg buď hořčíku nebo identického placeba bude podána po dobu 20 minut a poté bude následovat udržovací infuze po dobu 72 hodin podle odpovědi, s cílem dosáhnout hladiny hořčíku 2-3krát normální v léčebné větvi. Veškerý personál zapojený do klinické péče bude slepý k přidělování léčby a hladiny Mg budou monitorovány a upravovány nezávislými lékaři z jiného klinického zařízení.

Primárním cílovým parametrem bude složený cílový bod progrese onemocnění definovaný jako výskyt kteréhokoli z následujících v průběhu 72 hodin: specifická kritéria krevního tlaku vyžadující přidání milrinonu, potřeba ventilace, rozvoj šoku nebo smrt. Sekundární koncové body budou zahrnovat přítomnost neurologických následků při propuštění u přeživších a různá měření srdečního výdeje a systémové vaskulární rezistence, hladiny katecholaminů a cytokinů.

Na základě randomizace 1:1, očekávaného relativního snížení rizika progrese o 50 % (z 50 % v kontrolní větvi na 25 % u příjemců Mg, informace z naší série případů plus nepřímé důkazy ze studií o těžkém tetanu), 90 % výkonu a oboustranné 5% hladině významnosti, je zapotřebí 85 pacientů na léčebnou skupinu. Abychom umožnili některá porušení našich předpokladů a ztráty při sledování, plánujeme do studie přijmout 190 pacientů (95 pacientů na léčebné rameno).

Potenciální dopad:

Vzhledem k velkému počtu případů HFMD, které jsou v současné době pozorovány v nemocnicích v Asii, by bylo velmi důležité, pokud by se Mg ukázal jako účinný při kontrole dysregulace ANS a prevenci závažných komplikací HFMD, pro pediatrickou péči v celém asijském regionu. Mg je levný, snadno dostupný a bezpečný, zatímco milrinon je drahý, má významný profil vedlejších účinků a často není dostupný mimo velká centra.