Magnesiumsulfat mod svær hånd-, mund- og klovsygdom i Vietnam

Baggrund:

Håndmund- og klovsyge (HFMD) er en almindelig infektionssygdom forårsaget af en række forskellige enterovira. En lille del af dem, der er inficeret med enterovirus 71 (EV71), udvikler neurologiske og systemiske komplikationer, der kan vise sig dødelige. I løbet af de sidste 15 år har EV71-relateret HFMD forårsaget stigende epidemier af HFMD i hele Asien; i 2011 blev over 100.000 vietnamesiske børn diagnosticeret klinisk med HFMD, og ​​164 døde. Det neurologiske problem, der giver størst bekymring, er hjernestammenencephalitis, der forårsager dysregulering af det autonome nervesystem (ANS), som hurtigt kan udvikle sig til hjerte-lungesvigt. Håndtering af ANS dysregulering er vanskelig selv i sofistikerede vestlige intensivafdelinger. Fosfodiesterase-3-hæmmeren, Milrinone, blev rapporteret at kontrollere hypertension og understøtte myokardiefunktion i en lille uformel undersøgelse af svær HFMD sammenlignet med historiske kontroller, men i praksis forbliver behandlingen stort set empirisk. ANS dysregulering forekommer også ved svær stivkrampe, og der er en mængde beviser, der indikerer, at intravenøst ​​magnesiumsulfat (Mg) er effektivt til at kontrollere stivkrampe-associeret kardiovaskulær ustabilitet. Mg bruges også i vid udstrækning til eclampsia, svær astma og pulmonal hypertension, og der er rapporter om hurtig kontrol af livstruende autonom hyperrefleksi hos patienter med spinale læsioner. Formelle sikkerhedsdata for børn er begrænsede, men bivirkninger synes at være sjældne. I en serie på 24 alvorlige EV71-bekræftede HFMD-tilfælde, som for nylig blev behandlet på Hospitalet for Tropiske Sygdomme, Ho Chi Minh City, blev Mg tilføjet, da hypertension forblev dårligt kontrolleret på trods af høje doser Milrinone. I alle tilfælde faldt blodtrykket (BP) inden for 30-60 minutter og forblev stabilt efterfølgende ved en kontinuerlig Mg-infusion i 48-72 timer.

Hypotese og mål:

Vi antager, at tidlig intervention med Mg, når ANS dysregulering først bliver tydelig, vil kontrollere kardiovaskulær ustabilitet og forhindre progression til alvorlig sygdom. Hovedmålene er som følger: -

• At evaluere virkningerne af Mg på hypertension og ANS dysregulering ved svær HFMD
• At evaluere virkningerne af Mg på resultatet (død eller neurologiske følgesygdomme) ved svær HFMD
• At evaluere ændringer i plasma/urin katekolaminniveauer, cardiac output og systemisk vaskulær modstand (SRV) ved svær HFMD og at vurdere virkningen af ​​Mg på disse parametre.

Studere design:

Vi planlægger et randomiseret dobbeltblindt forsøg, der sammenligner intravenøs Mg med placebo hos børn indlagt på pædiatrisk intensivafdeling med klinisk HFMD, ANS dysregulering og trin 1 hypertension. Patienter vil være berettiget til optagelse, hvis det arterielle blodtryk overstiger den 95. centil for alder, køn og længde/højde i mindst 30 minutter, mens barnet ikke er foruroliget, de udviser mindst ét ​​andet kriterium for ANS dysregulering, og en forælder/ værge giver skriftligt informeret samtykke. Specifikke nyre- og kardiorespiratoriske udelukkelseskriterier vil gælde.

En ladningsdosis på 50 mg/kg af enten Mg eller identisk placebo vil blive givet over 20 minutter efterfulgt af en vedligeholdelsesinfusion i 72 timer afhængigt af respons, med henblik på Mg-niveauer 2-3 gange det normale i behandlingsarmen. Alt personale, der er involveret i klinisk pleje, vil være blinde over for behandlingstildelingen, og Mg-niveauer vil blive overvåget og justeret af uafhængige læger fra en anden klinisk facilitet.

Det primære endepunkt vil være et sammensat endepunkt for sygdomsprogression defineret som forekomst af et af følgende inden for 72 timer: specifikke blodtrykskriterier, der nødvendiggør tilsætning af milrinon, behov for ventilation, udvikling af shock eller død. Sekundære endepunkter vil omfatte tilstedeværelse af neurologiske følgesygdomme ved udskrivelse hos overlevende og forskellige målinger af hjerteoutput og systemisk vaskulær modstand, katekolamin og cytokinniveauer.

Baseret på 1:1 randomisering, en forventet relativ reduktion af risikoen for progression på 50 % (fra 50 % i kontrolarmen til 25 % hos Mg-modtagere, information fra vores case-serie plus indirekte beviser fra undersøgelser af svær stivkrampe), 90 % magt og et tosidet 5 % signifikansniveau, kræves 85 patienter pr. behandlingsgruppe. For at tillade nogle overtrædelser af vores antagelser og tab til opfølgning, planlægger vi at rekruttere 190 patienter (95 patienter pr. behandlingsarm) til undersøgelsen.

Potentiel påvirkning:

I betragtning af det meget store antal HFMD-tilfælde, der ses på hospitaler i Asien i øjeblikket, vil dette være af stor betydning for pædiatrisk pleje i hele den asiatiske region, hvis Mg viser sig at være effektiv til at kontrollere ANS-dysregulering og forebygge alvorlige HFMD-komplikationer. Mg er billigt, let tilgængeligt og sikkert, hvorimod milrinon er dyrt, har en betydelig bivirkningsprofil og ofte ikke er tilgængelig uden for større centre.