Magnesiumsulfat för svår hand-, mul- och klövsjuka i Vietnam

Bakgrund:

Handfot- och klövsjuka (HFMD) är en vanlig infektionssjukdom som orsakas av en mängd olika enterovirus. En liten del av de som är infekterade med enterovirus 71 (EV71) utvecklar neurologiska och systemiska komplikationer som kan visa sig vara dödliga. Under de senaste 15 åren har EV71-relaterad HFMD orsakat ökande epidemier av HFMD i Asien; 2011 diagnostiserades över 100 000 vietnamesiska barn kliniskt med HFMD och 164 dog. Det neurologiska problemet som är mest bekymmersamt är hjärnstammens encefalit, som orsakar störningar i det autonoma nervsystemet (ANS) som snabbt kan utvecklas till hjärt- och lungsvikt. Hantering av ANS dysregulation är svår även på sofistikerade västerländska intensivvårdsavdelningar. Fosfodiesteras-3-hämmaren, Milrinone, rapporterades kontrollera hypertoni och stödja hjärtmuskelfunktionen i en liten informell studie av svår HFMD jämfört med historiska kontroller, men i praktiken förblir behandlingen till stor del empirisk. ANS dysreglering förekommer också vid svår stelkramp och det finns en mängd bevis som indikerar att intravenöst magnesiumsulfat (Mg) är effektivt för att kontrollera stelkrampsassocierad kardiovaskulär instabilitet. Mg används också i stor utsträckning för eklampsi, svår astma och pulmonell hypertoni, och det finns rapporter om snabb kontroll av livshotande autonom hyperreflexi hos patienter med ryggradsskador. Formella säkerhetsdata för barn är begränsade, men biverkningar verkar vara sällsynta. I en serie av 24 allvarliga EV71 bekräftade HFMD-fall som nyligen hanterats på sjukhuset för tropiska sjukdomar, Ho Chi Minh City, tillsattes Mg när hypertoni förblev dåligt kontrollerad trots högdos Milrinone. I samtliga fall minskade blodtrycket (BP) inom 30-60 minuter och förblev stabilt efter en kontinuerlig Mg-infusion i 48-72 timmar.

Hypotes och mål:

Vi antar att tidig intervention med Mg, när ANS dysreglering först blir uppenbar, kommer att kontrollera kardiovaskulär instabilitet och förhindra progression till allvarlig sjukdom. Huvudmålen är följande:

• För att utvärdera effekterna av Mg på hypertoni och ANS dysregulation vid svår HFMD
• För att utvärdera effekterna av Mg på resultatet (död eller neurologiska följdsjukdomar) vid svår HFMD
• Att utvärdera förändringar i plasma/urin katekolaminnivåer, hjärtminutvolym och systemiskt vaskulärt motstånd (SRV) vid svår HFMD, och att bedöma effekten av Mg på dessa parametrar.

Studera design:

Vi planerar en randomiserad dubbelblind studie som jämför intravenöst Mg med placebo hos barn inlagda på pediatrisk intensivvårdsavdelning med klinisk HFMD, ANS dysregulation och steg 1 hypertoni. Patienter kommer att vara berättigade till inskrivning om det arteriella blodtrycket överstiger 95:e centilen för ålder, kön och längd/längd i minst 30 minuter medan barnet inte är besvärat, de uppvisar minst ett annat kriterium för ANS dysreglering, och en förälder/ vårdnadshavare ger skriftligt informerat samtycke. Specifika njur- och kardiorespiratoriska uteslutningskriterier kommer att gälla.

En laddningsdos på 50 mg/kg av antingen Mg eller identisk placebo kommer att ges under 20 minuter följt av en underhållsinfusion i 72 timmar beroende på respons, med sikte på Mg-nivåer 2-3 gånger normala i behandlingsarmen. All personal som är involverad i klinisk vård kommer att vara blind för behandlingstilldelningen, och Mg-nivåerna kommer att övervakas och justeras av oberoende läkare från en annan klinisk anläggning.

Den primära endpointen kommer att vara en sammansatt endpoint av sjukdomsprogression definierad som förekomst av något av följande inom 72 timmar: specifika blodtryckskriterier som kräver tillsats av milrinon, behov av ventilation, utveckling av chock eller dödsfall. Sekundära effektmått kommer att inkludera närvaron av neurologiska följdsjukdomar vid utskrivning hos överlevande, och olika mått på hjärtminutvolym och systemiskt vaskulärt motstånd, katekolamin- och cytokinnivåer.

Baserat på 1:1 randomisering, en förväntad relativ minskning av risken för progression med 50 % (från 50 % i kontrollarmen till 25 % hos Mg-mottagare, information från vår fallserie plus indirekta bevis från studier på svår stelkramp), 90 % effekt och en dubbelsidig 5 % signifikansnivå krävs 85 patienter per behandlingsgrupp. För att tillåta vissa överträdelser av våra antaganden och förluster vid uppföljning planerar vi att rekrytera 190 patienter (95 patienter per behandlingsarm) till studien.

Potentiell inverkan:

Med tanke på det mycket stora antalet HFMD-fall som för närvarande ses på sjukhus i Asien, om Mg visar sig vara effektivt för att kontrollera ANS-dysreglering och förhindra allvarliga HFMD-komplikationer skulle detta vara av stor betydelse för pediatrisk vård i hela den asiatiska regionen. Mg är billigt, lättillgängligt och säkert medan milrinon är dyrt, har en betydande biverkningsprofil och är ofta inte tillgängligt utanför större centra.