Solfato di magnesio per una grave malattia della mano, dell'afta epizootica in Vietnam

Sfondo:

L'afta epizootica (HFMD) è una malattia infettiva comune causata da una varietà di enterovirus. Una piccola percentuale di quelli infetti da enterovirus 71 (EV71) sviluppa complicanze neurologiche e sistemiche che possono rivelarsi fatali. Negli ultimi 15 anni l'HFMD correlato a EV71 ha causato un aumento delle epidemie di HFMD in tutta l'Asia; nel 2011, oltre 100.000 bambini vietnamiti sono stati diagnosticati clinicamente con HFMD e 164 sono morti. Il problema neurologico più preoccupante è l'encefalite del tronco encefalico, che causa una disregolazione del sistema nervoso autonomo (ANS) che può progredire rapidamente fino all'insufficienza cardiopolmonare. La gestione della disregolazione del SNA è difficile anche nelle sofisticate unità di terapia intensiva occidentali. L'inibitore della fosfodiesterasi-3, Milrinone, è stato segnalato per controllare l'ipertensione e supportare la funzione miocardica in un piccolo studio informale di grave HFMD rispetto ai controlli storici, ma in pratica il trattamento rimane in gran parte empirico. La disregolazione del SNA si verifica anche nel tetano grave e ci sono prove che indicano che il solfato di magnesio (Mg) per via endovenosa è efficace nel controllare l'instabilità cardiovascolare associata al tetano. Il Mg è anche ampiamente utilizzato per l'eclampsia, l'asma grave e l'ipertensione polmonare, e ci sono segnalazioni di rapido controllo dell'iperreflessia autonomica pericolosa per la vita in pazienti con lesioni spinali. I dati formali sulla sicurezza nei bambini sono limitati, ma gli effetti avversi sembrano essere poco frequenti. In una serie di 24 casi gravi di HFMD EV71 confermati gestiti di recente presso l'Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, è stato aggiunto Mg quando l'ipertensione rimaneva scarsamente controllata nonostante il Milrinone ad alte dosi. In tutti i casi la pressione arteriosa (PA) si è ridotta entro 30-60 minuti ed è rimasta successivamente stabile con un'infusione continua di Mg per 48-72 ore.

Ipotesi e obiettivi:

Ipotizziamo che l'intervento precoce con Mg, quando la disregolazione del SNA diventa evidente per la prima volta, controllerà l'instabilità cardiovascolare e preverrà la progressione verso la malattia grave. Gli obiettivi principali sono i seguenti: -

• Valutare gli effetti del Mg sull'ipertensione e sulla disregolazione del SNA nell'HFMD grave
• Valutare gli effetti del Mg sull'esito (morte o sequele neurologiche) nella grave HFMD
• Valutare i cambiamenti nei livelli plasmatici/urinari di catecolamine, gittata cardiaca e resistenza vascolare sistemica (SRV) nella grave HFMD e valutare l'impatto del Mg su questi parametri.

Disegno dello studio:

Abbiamo in programma uno studio randomizzato in doppio cieco che confronta Mg per via endovenosa con placebo nei bambini ricoverati nell'unità di terapia intensiva pediatrica con HFMD clinica, disregolazione del SNA e ipertensione di stadio 1. I pazienti saranno idonei per l'arruolamento se la pressione arteriosa supera il 95° percentile per età, sesso e lunghezza/altezza per almeno 30 minuti mentre il bambino non è angosciato, presentano almeno un altro criterio per la disregolazione del SNA e un genitore/ tutore dà il consenso informato scritto. Verranno applicati specifici criteri di esclusione renale e cardio-respiratoria.

Verrà somministrata una dose di carico di 50 mg/kg di Mg o placebo identico nell'arco di 20 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento per 72 ore in base alla risposta, mirando a livelli di Mg 2-3 volte normali nel braccio di trattamento. Tutto il personale coinvolto nell'assistenza clinica sarà all'oscuro dell'assegnazione del trattamento e i livelli di Mg saranno monitorati e regolati da medici indipendenti di un'altra struttura clinica.

L'endpoint primario sarà un endpoint composito di progressione della malattia definito come il verificarsi di uno qualsiasi dei seguenti entro 72 ore: criteri specifici della pressione sanguigna che richiedono l'aggiunta di milrinone, necessità di ventilazione, sviluppo di shock o morte. Gli endpoint secondari includeranno la presenza di sequele neurologiche alla dimissione nei sopravvissuti e varie misure di gittata cardiaca e resistenza vascolare sistemica, livelli di catecolamine e citochine.

Sulla base di una randomizzazione 1:1, una riduzione relativa anticipata del rischio di progressione del 50% (dal 50% nel braccio di controllo al 25% nei riceventi Mg, informazioni dalle nostre serie di casi più prove indirette da studi sul tetano grave),90 % di potenza e un livello di significatività bilaterale del 5%, sono richiesti 85 pazienti per gruppo di trattamento. Per consentire alcune violazioni delle nostre ipotesi e perdite al follow-up, prevediamo di reclutare 190 pazienti (95 pazienti per braccio di trattamento) nello studio.

Impatto potenziale:

Dato l'elevato numero di casi di HFMD osservati attualmente negli ospedali in Asia, se il Mg si dimostrasse efficace nel controllare la disregolazione del SNA e prevenire gravi complicanze di HFMD, ciò sarebbe di grande importanza per l'assistenza pediatrica in tutta la regione asiatica. Il Mg è economico, facilmente reperibile e sicuro mentre il milrinone è costoso, ha un significativo profilo di effetti collaterali e spesso non è disponibile al di fuori dei centri principali.