Siarczan magnezu na ciężką chorobę rąk, stóp i jamy ustnej w Wietnamie

Tło:

Pryszczyca rąk i ust (HFMD) jest powszechną chorobą zakaźną wywoływaną przez różne enterowirusy. U niewielkiej części osób zakażonych enterowirusem 71 (EV71) rozwijają się powikłania neurologiczne i ogólnoustrojowe, które mogą okazać się śmiertelne. W ciągu ostatnich 15 lat HFMD związana z EV71 spowodowała wzrost epidemii HFMD w całej Azji; w 2011 roku u ponad 100 000 wietnamskich dzieci zdiagnozowano klinicznie HFMD, a 164 zmarło. Problemem neurologicznym budzącym największe obawy jest zapalenie pnia mózgu, powodujące dysregulację autonomicznego układu nerwowego (ANS), które może szybko prowadzić do niewydolności krążeniowo-oddechowej. Zarządzanie dysregulacją AUN jest trudne nawet w zaawansowanych zachodnich oddziałach intensywnej terapii. Doniesiono, że inhibitor fosfodiesterazy-3, milrinon, kontroluje nadciśnienie i wspomaga czynność mięśnia sercowego w małym nieformalnym badaniu ciężkiej HFMD w porównaniu z historycznymi kontrolami, ale w praktyce leczenie pozostaje w dużej mierze empiryczne. Rozregulowanie AUN występuje również w ciężkim tężcu i istnieje wiele dowodów wskazujących, że dożylny siarczan magnezu (Mg) jest skuteczny w kontrolowaniu niestabilności sercowo-naczyniowej związanej z tężcem. Mg jest również szeroko stosowany w rzucawce, ciężkiej astmie i nadciśnieniu płucnym, a istnieją doniesienia o szybkiej kontroli zagrażającej życiu hiperrefleksji autonomicznej u pacjentów z uszkodzeniami kręgosłupa. Formalne dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone, ale działania niepożądane wydają się rzadkie. W serii 24 ciężkich przypadków EV71 potwierdzonych przypadków HFMD leczonych ostatnio w Hospital for Tropical Diseases w Ho Chi Minh City, Mg dodano, gdy nadciśnienie pozostawało słabo kontrolowane pomimo wysokich dawek Milrinonu. We wszystkich przypadkach ciśnienie krwi (BP) obniżyło się w ciągu 30-60 minut i pozostało stabilne po ciągłym wlewie Mg przez 48-72 godziny.

Hipoteza i cele:

Stawiamy hipotezę, że wczesna interwencja z Mg, gdy rozregulowanie AUN po raz pierwszy stanie się widoczne, kontroluje niestabilność sercowo-naczyniową i zapobiega progresji do ciężkiej choroby. Główne cele są następujące: -

• Ocena wpływu Mg na nadciśnienie i dysregulację AUN w ciężkiej HFMD
• Ocena wpływu Mg na wynik (śmierć lub następstwa neurologiczne) w ciężkiej HFMD
• Ocena zmian poziomu katecholamin w osoczu/moczu, pojemności minutowej serca i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego (SRV) w ciężkiej HFMD oraz ocena wpływu Mg na te parametry.

Projekt badania:

Planujemy randomizowane, podwójnie ślepe badanie porównujące dożylne podawanie Mg z placebo u dzieci przyjętych na oddział intensywnej terapii pediatrycznej z kliniczną HFMD, dysregulacją AUN i nadciśnieniem stopnia 1. Pacjenci będą kwalifikowani do włączenia, jeśli ciśnienie tętnicze krwi przekroczy 95 centyla dla wieku, płci i długości/wzrostu przez co najmniej 30 minut, gdy dziecko nie jest zestresowane, wykazuje co najmniej jedno inne kryterium dysregulacji AUN, a rodzic/ opiekun wyrazi pisemną świadomą zgodę. Obowiązują określone kryteria wykluczenia ze strony nerek i układu sercowo-oddechowego.

Dawka wysycająca 50 mg/kg Mg lub identycznego placebo zostanie podana w ciągu 20 minut, po czym nastąpi infuzja podtrzymująca przez 72 godziny w zależności od odpowiedzi, dążąc do 2-3 razy normalnego poziomu Mg w grupie leczonej. Cały personel zaangażowany w opiekę kliniczną będzie ślepy na przydział leczenia, a poziomy Mg będą monitorowane i dostosowywane przez niezależnych lekarzy z innej placówki klinicznej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie złożony punkt końcowy progresji choroby zdefiniowany jako wystąpienie któregokolwiek z poniższych kryteriów w ciągu 72 godzin: określone kryteria ciśnienia krwi wymagające dodania milrinonu, potrzeba wentylacji, rozwój wstrząsu lub zgon. Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmować obecność następstw neurologicznych przy wypisie u osób, które przeżyły, oraz różne pomiary pojemności minutowej serca i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego, poziomów katecholamin i cytokin.

W oparciu o randomizację 1:1, przewidywane względne zmniejszenie ryzyka progresji o 50% (z 50% w ramieniu kontrolnym do 25% u biorców Mg, informacje z naszej serii przypadków oraz pośrednie dowody z badań nad ciężkim tężcem),90 % mocy i dwustronny 5% poziom istotności, wymaganych jest 85 pacjentów na grupę leczoną. Aby umożliwić pewne naruszenia naszych założeń i straty w obserwacji, planujemy rekrutować 190 pacjentów (95 pacjentów na ramię leczenia) do badania.

Potencjalny wpływ:

Biorąc pod uwagę bardzo dużą liczbę przypadków HFMD obserwowanych obecnie w szpitalach w Azji, wykazanie, że Mg jest skuteczne w kontrolowaniu rozregulowania AUN i zapobieganiu poważnym powikłaniom HFMD, miałoby ogromne znaczenie dla opieki pediatrycznej w całym regionie azjatyckim. Mg jest tani, łatwo dostępny i bezpieczny, podczas gdy milrinon jest drogi, ma znaczny profil skutków ubocznych i często nie jest dostępny poza głównymi ośrodkami.