Sulfate de magnésium pour la maladie main-pied-bouche grave au Vietnam

Arrière-plan:

La maladie pieds-mains-bouche (HFMD) est une maladie infectieuse courante causée par une variété d'entérovirus. Une petite proportion des personnes infectées par l'entérovirus 71 (EV71) développent des complications neurologiques et systémiques qui peuvent s'avérer mortelles. Au cours des 15 dernières années, la HFMD liée à EV71 a provoqué des épidémies croissantes de HFMD dans toute l'Asie ; en 2011, plus de 100 000 enfants vietnamiens ont été diagnostiqués cliniquement avec HFMD et 164 sont décédés. Le problème neurologique le plus préoccupant est l'encéphalite du tronc cérébral, qui provoque une dérégulation du système nerveux autonome (SNA) qui peut évoluer rapidement vers une insuffisance cardiopulmonaire. La gestion de la dérégulation du SNA est difficile même dans les unités de soins intensifs occidentales sophistiquées. L'inhibiteur de la phosphodiestérase-3, la milrinone, a été rapporté pour contrôler l'hypertension et soutenir la fonction myocardique dans une petite étude informelle sur la HFMD sévère par rapport aux témoins historiques, mais dans la pratique, le traitement reste largement empirique. La dérégulation du SNA se produit également dans le tétanos sévère et il existe un ensemble de preuves indiquant que le sulfate de magnésium intraveineux (Mg) est efficace pour contrôler l'instabilité cardiovasculaire associée au tétanos. Le Mg est également largement utilisé pour l'éclampsie, l'asthme sévère et l'hypertension pulmonaire, et des rapports font état d'un contrôle rapide de l'hyperréflexie autonome menaçant le pronostic vital chez les patients atteints de lésions vertébrales. Les données formelles de sécurité chez les enfants sont limitées, mais les effets indésirables semblent peu fréquents. Dans une série de 24 cas graves de HFMD confirmés par EV71 pris en charge récemment à l'hôpital des maladies tropicales de Ho Chi Minh-Ville, Mg a été ajouté lorsque l'hypertension restait mal contrôlée malgré la forte dose de milrinone. Dans tous les cas, la pression artérielle (TA) a diminué en 30 à 60 minutes et est restée stable par la suite avec une perfusion continue de Mg pendant 48 à 72 heures.

Hypothèse et objectifs :

Nous émettons l'hypothèse qu'une intervention précoce avec Mg, lorsque le dérèglement du SNA devient apparent, contrôlera l'instabilité cardiovasculaire et empêchera la progression vers une maladie grave. Les principaux objectifs sont les suivants : -

• Évaluer les effets du Mg sur l'hypertension et la dérégulation du SNA dans les cas graves de HFMD
• Évaluer les effets du Mg sur les résultats (décès ou séquelles neurologiques) dans les cas graves de MMBP
• Évaluer les changements dans les taux de catécholamines plasmatiques/urines, le débit cardiaque et la résistance vasculaire systémique (SRV) dans les cas graves de MMBP, et évaluer l'impact du Mg sur ces paramètres.

Étudier le design:

Nous prévoyons un essai randomisé en double aveugle comparant le Mg par voie intraveineuse à un placebo chez des enfants admis à l'unité de soins intensifs pédiatriques avec HFMD clinique, dérèglement du SNA et hypertension de stade 1. Les patients seront éligibles pour l'inscription si la pression artérielle dépasse le 95e centile pour l'âge, le sexe et la longueur/taille pendant au moins 30 minutes alors que l'enfant n'est pas en détresse, qu'ils présentent au moins un autre critère de dérèglement du SNA et qu'un parent/ le tuteur donne son consentement éclairé par écrit. Des critères d'exclusion spécifiques rénaux et cardio-respiratoires s'appliqueront.

Une dose de charge de 50 mg/kg de Mg ou d'un placebo identique sera administrée pendant 20 minutes, suivie d'une perfusion d'entretien pendant 72 heures selon la réponse, en visant des taux de Mg 2 à 3 fois la normale dans le groupe de traitement. Tout le personnel impliqué dans les soins cliniques sera aveugle à l'attribution du traitement, et les niveaux de Mg seront surveillés et ajustés par des médecins indépendants d'un autre établissement clinique.

Le critère d'évaluation principal sera un critère d'évaluation composite de la progression de la maladie définie comme la survenue de l'un des éléments suivants dans les 72 heures : critères spécifiques de pression artérielle nécessitant l'ajout de milrinone, besoin de ventilation, développement d'un état de choc ou décès. Les paramètres secondaires comprendront la présence de séquelles neurologiques à la sortie chez les survivants, et diverses mesures du débit cardiaque et de la résistance vasculaire systémique, des niveaux de catécholamines et de cytokines.

Sur la base d'une randomisation 1:1, une réduction relative anticipée du risque de progression de 50 % (de 50 % dans le bras témoin à 25 % chez les receveurs de Mg, informations de notre série de cas plus preuves indirectes d'études sur le tétanos sévère), 90 % de puissance et un niveau de signification bilatéral de 5 %, 85 patients par groupe de traitement sont requis. Pour tenir compte de certaines violations de nos hypothèses et des pertes de suivi, nous prévoyons de recruter 190 patients (95 patients par bras de traitement) dans l'étude.

Impact potentiel:

Compte tenu du très grand nombre de cas de HFMD actuellement observés dans les hôpitaux d'Asie, si le Mg s'avère efficace pour contrôler la dérégulation du SNA et prévenir les complications graves de l'HFMD, cela serait d'une importance majeure pour les soins pédiatriques dans toute la région asiatique. Le Mg est bon marché, facilement disponible et sûr, tandis que la milrinone est chère, a un profil d'effets secondaires important et n'est souvent pas disponible en dehors des grands centres.