Magnesiumsulfaat voor ernstige hand-, mond- en klauwzeer in Vietnam

Achtergrond:

Hand mond- en klauwzeer (HFMD) is een veel voorkomende infectieziekte die wordt veroorzaakt door verschillende enterovirussen. Een klein deel van degenen die zijn geïnfecteerd met enterovirus 71 (EV71) ontwikkelen neurologische en systemische complicaties die fataal kunnen zijn. In de afgelopen 15 jaar heeft EV71-gerelateerde HFMD toenemende epidemieën van HFMD in Azië veroorzaakt; in 2011 werden meer dan 100.000 Vietnamese kinderen klinisch gediagnosticeerd met HFMD en stierven er 164. Het meest zorgwekkende neurologische probleem is hersenstam-encefalitis, die een ontregeling van het autonome zenuwstelsel (ANS) veroorzaakt die snel kan evolueren tot cardiopulmonaal falen. Beheer van AZS-ontregeling is moeilijk, zelfs op geavanceerde westerse intensive care-afdelingen. Van de fosfodiësterase-3-remmer, Milrinon, werd gerapporteerd dat het hypertensie onder controle houdt en de myocardfunctie ondersteunt in een kleine informele studie van ernstige HFMD in vergelijking met historische controles, maar in de praktijk blijft de behandeling grotendeels empirisch. AZS-ontregeling komt ook voor bij ernstige tetanus en er is een grote hoeveelheid bewijs dat aangeeft dat intraveneus magnesiumsulfaat (Mg) effectief is bij het beheersen van tetanus-geassocieerde cardiovasculaire instabiliteit. Mg wordt ook veel gebruikt voor eclampsie, ernstige astma en pulmonale hypertensie, en er zijn meldingen van snelle controle van levensbedreigende autonome hyperreflexie bij patiënten met spinale laesies. Formele veiligheidsgegevens bij kinderen zijn beperkt, maar bijwerkingen lijken zeldzaam te zijn. In een reeks van 24 ernstige door EV71 bevestigde HFMD-gevallen die onlangs werden behandeld in het Hospital for Tropical Diseases, Ho Chi Minh City, werd Mg toegevoegd toen hypertensie slecht onder controle bleef ondanks een hoge dosis Milrinon. In alle gevallen daalde de bloeddruk (BP) binnen 30-60 minuten en bleef daarna stabiel na een continu Mg-infuus gedurende 48-72 uur.

Hypothese en doelstellingen:

Onze hypothese is dat vroege interventie met Mg, wanneer AZS-ontregeling voor het eerst duidelijk wordt, de cardiovasculaire instabiliteit onder controle zal houden en progressie naar ernstige ziekte zal voorkomen. De belangrijkste doelstellingen zijn als volgt: -

• Om de effecten van Mg op hypertensie en ANS-ontregeling bij ernstige HFMD te evalueren
• Om de effecten van Mg op de uitkomst (overlijden of neurologische gevolgen) bij ernstige HFMD te evalueren
• Om veranderingen in catecholaminespiegels in plasma/urine, hartminuutvolume en systemische vasculaire weerstand (SRV) bij ernstige HFMD te evalueren, en om de impact van Mg op deze parameters te beoordelen.

Studieontwerp:

We plannen een gerandomiseerde dubbelblinde studie waarin intraveneus Mg wordt vergeleken met placebo bij kinderen die zijn opgenomen op de pediatrische intensive care-afdeling met klinische HFMD, ANS-ontregeling en stadium 1 hypertensie. Patiënten komen in aanmerking voor inschrijving als de arteriële bloeddruk gedurende ten minste 30 minuten hoger is dan 95 centiel voor leeftijd, geslacht en lengte/lengte, terwijl het kind niet van streek is, ze ten minste één ander criterium voor ontregeling van het AZS vertonen en een ouder/ voogd geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming. Specifieke renale en cardio-respiratoire uitsluitingscriteria zijn van toepassing.

Er wordt gedurende 20 minuten een oplaaddosis van 50 mg/kg Mg of een identieke placebo gegeven, gevolgd door een onderhoudsinfuus gedurende 72 uur, afhankelijk van de respons, waarbij wordt gestreefd naar een Mg-spiegel van 2-3 keer de normale waarde in de behandelingsarm. Al het personeel dat betrokken is bij de klinische zorg zal blind zijn voor de behandelingstoewijzing en de Mg-spiegels zullen worden gecontroleerd en aangepast door onafhankelijke artsen van een andere klinische faciliteit.

Het primaire eindpunt is een samengesteld eindpunt van ziekteprogressie, gedefinieerd als het optreden van een van de volgende symptomen binnen 72 uur: specifieke bloeddrukcriteria die toevoeging van milrinon noodzakelijk maken, behoefte aan beademing, ontwikkeling van shock of overlijden. Secundaire eindpunten zijn onder meer de aanwezigheid van neurologische gevolgen bij ontslag bij overlevenden, en verschillende metingen van hartminuutvolume en systemische vasculaire weerstand, catecholamine- en cytokineniveaus.

Gebaseerd op 1:1 randomisatie, een verwachte relatieve vermindering van het risico op progressie van 50% (van 50% in de controle-arm tot 25% bij Mg-ontvangers, informatie uit onze casusreeks plus indirect bewijs uit onderzoeken naar ernstige tetanus), 90 % vermogen en een tweezijdig significantieniveau van 5%, zijn 85 patiënten per behandelingsgroep vereist. Om rekening te houden met enkele schendingen van onze aannames en verliezen voor de follow-up, zijn we van plan om 190 patiënten (95 patiënten per behandelingsarm) voor de studie te rekruteren.

Potentiële impact:

Gezien het zeer grote aantal HFMD-gevallen dat momenteel in ziekenhuizen in Azië wordt gezien, zou het van groot belang zijn voor de pediatrische zorg in de hele Aziatische regio als wordt aangetoond dat Mg effectief is bij het beheersen van AZS-ontregeling en het voorkomen van ernstige HFMD-complicaties. Mg is goedkoop, gemakkelijk verkrijgbaar en veilig, terwijl milrinon duur is, een aanzienlijk bijwerkingenprofiel heeft en vaak niet verkrijgbaar is buiten de grote centra.