恩杂鲁胺在去势抵抗性前列腺癌患者中的研究

纳入标准：

• 参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：
• 年龄≥ 18 岁的男性。
• 参加者必须有经组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无≥50% 的神经内分泌分化或小细胞组织学。
• 参与者必须患有以下任一定义的进行性疾病：
• PCWG 定义的去势抵抗性疾病。 参与者的 PSA 必须在相隔至少一周的两次连续测定中升高，且 PSA 水平≥ 2 ng/ml（仅筛查 PSA 需要≥ 2 ng/ml）且睾酮水平 < 50 ng/dL，或
• RECIST 1.1 定义的软组织进展，或
• 由 PCWG2 定义的骨病进展，骨扫描显示有两个或更多新病灶。
• CRPC 伴有至少一处转移的转移性疾病必须适合穿刺活检。 软组织活检部位包括：淋巴结或内脏转移。 骨骼部位包括腰椎、骨盆骨和长骨。 排除的部位是胸椎、颈椎、颅骨和肋骨病变。 将在介入放射科医师的指导下选择活检部位，确定最佳部位，以优化获取有用组织进行分析和最小化风险之间的平衡。
• 未进行睾丸切除术的参与者必须维持 LHRH 激动剂/拮抗剂治疗。
• 参与者之前可能接受过任何数量的激素治疗（抗雄激素、类固醇、雌激素、非那雄胺、度他雄胺、酮康唑、阿比特龙），前提是这些治疗在入组前 ≥ 4 周停止。
• 参与者可能有多达两种先前的细胞毒性治疗方案，前提是这些方案在入组前 ≥ 4 周停止。
• 从先前的前列腺癌治疗（LHRH 激动剂/拮抗剂治疗或双膦酸盐除外）到入组至少间隔 4 周。
• 接受双膦酸盐治疗的参与者可以维持这种治疗。 如果参与者尚未开始使用双膦酸盐，建议他们在第一次活检后开始治疗。
• ECOG 体能状态 < 2（Karnofsky >60%，参见附录 A）。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• 白细胞 ≥ 3,000/微升
• 主动降噪 ≥ 1,500/微升
• 血小板 ≥ 100,000/mcL
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 血清白蛋白 ≥ 3.0 g/dL
• AST、ALT 和总胆红素 ≤ 1.5 x 机构 ULN
• 肌酐≤ 1.5 机构 ULN 或使用 Cockcroft Gault 方程计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
• PTT ≤ 60，INR ≤ 1.5 机构 ULN，除非接受华法林治疗（研究者需要确定参与者在活检前停止华法林是否安全）
• 已签署知情同意书，表明受试者了解研究目的和所需程序，并愿意参加研究。
• 愿意/能够遵守本协议中规定的禁令和限制。
• 已获得使用和发布健康和研究信息的书面授权（仅限美国网站）。
• 能够以片剂形式吞服研究药物。
• 具有育龄伴侣的参与者必须愿意在治疗期间和最后一次恩杂鲁胺给药后 1 周内使用主要研究者确定可接受的具有足够屏障保护的节育方法。

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加该研究。
• 不受控制的疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/社交情况，这些会限制在入组后 6 个月内遵守研究要求。

有临床意义的心脏病，证据如下：

• 入组后 6 个月内发生心肌梗塞。
• 入组后 6 个月内无法控制的心绞痛。
• 充血性心力衰竭 NYHA III 级或 IV 级，或过去有 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭病史，除非 3 个月内筛查 ECHO 或 MUGA 结果左心室射血分数 ≥ 45%。
• 有临床意义的室性心律失常。
• Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，未安装永久起搏器。
• 筛选访视时心率 < 50 次/分钟表明心动过缓。
• 连续 2 次测量 SBP ≤ 85 表示低血压。
• 不受控制的高血压，如 SBP > 170 mmHg 或 DBP > 105 mmHg 在筛选访问时连续 2 次测量所示。
• 入组后 6 个月内发生血栓栓塞。
• 可能会影响研究药物吸收的胃肠道疾病（内科疾病或大手术）病史。
• 癫痫病史或任何可能导致癫痫发作的病症或同时服用的药物。
• 具有不同恶性肿瘤病史的个体不符合资格，但以下情况除外：1) 具有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年无病且被研究者认为处于低风险状态，则符合资格如果该恶性肿瘤复发，或 2) 如果在过去 5 年内诊断并接受过治疗，则患有以下癌症的个人符合条件：浅表性膀胱癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌。
• 已知脑转移。 只有在入组前 4 周以上接受过放疗且治疗效果已消退的脑转移参与者才能被纳入。 接受过脑转移治疗的受试者必须进行治疗后脑部 MRI，显示之前的病灶没有进一步进展，也没有新的转移病灶。 如果受试者有任何持续的脑转移症状或如果继续存在脑水肿的影像学证据，则受试者将不合格。
• 已知对恩杂鲁胺或其赋形剂过敏、过敏或不耐受。
• 首次给药后 30 天内进行手术或局部前列腺干预。 此外，手术引起的任何临床相关问题必须在入组前解决。
• 入组后 4 周内进行过大手术或放射治疗。 入组后 4 周内进行镭 223、锶 89 或钐 153 治疗。 入组后 4 周内进行放疗、化疗或免疫治疗，或在入组后 14 天内进行单次姑息性放疗。
• 先前使用恩杂鲁胺治疗。
• 当前参加研究性药物或设备研究或在参加后 30 天内参与此类研究。
• 同时使用可能改变恩杂鲁胺药代动力学的药物。 见第 5.3 节。
• 任何因既往化疗和/或放疗引起的急性毒性尚未解决至 NCI CTCAE（第 4 版）≤ 1 级。化疗引起的脱发和 2 级周围神经病变是允许的。
• 研究者认为可能会使参与者面临重大风险、可能混淆研究结果或可能严重干扰参与者参与研究的条件或情况。
• 个人不愿意遵守本协议的程序要求。
• 由于可能与恩杂鲁胺发生药代动力学相互作用，因此接受联合抗逆转录病毒治疗的 HIV 阳性个体不符合条件。 当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的参与者进行适当的研究。