Studie enzalutamidu u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:
• Být muž ve věku ≥ 18 let.
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez ≥50% neuroendokrinní diferenciace nebo histologie malých buněk.
• Účastníci musí mít progresivní onemocnění definované buď:
• Onemocnění rezistentní ke kastraci, jak je definováno PCWG. Účastníci musí mít vzestup PSA při dvou po sobě jdoucích stanoveních s odstupem alespoň jednoho týdne a hladiny PSA ≥ 2 ng/ml (pouze screeningové PSA musí být ≥ 2 ng/ml) a hladiny testosteronu < 50 ng/dl, NEBO
• Progrese měkkých tkání definovaná v RECIST 1.1, NEBO
• Progrese onemocnění kostí definovaná PCWG2 se dvěma nebo více novými lézemi na kostním skenu.
• CRPC s metastatickým onemocněním s alespoň jedním místem metastatického onemocnění musí být vhodné pro biopsii jehlou. Místa biopsie měkkých tkání zahrnují: lymfatické uzliny nebo viscerální metastázy. Kostní místa zahrnují bederní obratle, pánevní kosti a dlouhé kosti. Vyloučená místa jsou léze hrudníku, krčních obratlů, lebky a žeber. Místo biopsie bude vybráno pod vedením intervenčního radiologa, který určí nejlepší místo pro optimalizaci rovnováhy mezi získáním užitečné tkáně pro analýzu a minimalizací rizika.
• Účastníci bez orchiektomie musí být udržováni na léčbě agonisty/antagonisty LHRH.
• Účastníci mohli mít libovolný počet předchozích hormonálních terapií (antiandrogeny, steroidy, estrogeny, finasterid, dutasterid, ketokonazol, abirateron) za předpokladu, že tyto byly ukončeny ≥ 4 týdny před zařazením.
• Účastníci mohli mít až dva předchozí cytotoxické terapeutické režimy za předpokladu, že tyto byly přerušeny ≥ 4 týdny před zařazením.
• Nejméně 4týdenní interval od předchozí léčby rakoviny prostaty jinou než léčba agonisty/antagonisty LHRH nebo bisfosfonáty do zařazení.
• Účastníci léčení bisfosfonáty mohou na této terapii pokračovat. Pokud účastníci nezahájili léčbu bisfosfonáty, doporučuje se zahájit léčbu po první biopsii.
• Stav výkonu ECOG < 2 (Karnofsky >60 %, viz příloha A).
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• WBC ≥ 3 000/mcl
• ANC ≥ 1 500/mcl
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl
• AST, ALT a celkový bilirubin ≤ 1,5 x institucionální ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 Institucionální ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft Gaultovy rovnice
• PTT ≤ 60, INR ≤ 1,5 Institucionální ULN, pokud není na terapii warfarinem (zkoušející by musel určit, zda je pro účastníka bezpečné vysadit warfarin před biopsií)
• Podepsat dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekty rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a jsou ochotny se studie zúčastnit.
• Být ochoten/schopen dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
• Bylo získáno písemné povolení k použití a vydání informací o zdravotních a výzkumných studiích (pouze weby v USA).
• Schopnost spolknout studované léčivo celé jako tabletu.
• Účastníci, kteří mají partnery ve fertilním věku, musí být ochotni používat metodu antikoncepce s přiměřenou bariérovou ochranou, kterou hlavní zkoušející určí jako přijatelnou během období léčby a po dobu 1 týdne po poslední dávce enzalutamidu.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Nekontrolované onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie do 6 měsíců od zařazení.

Klinicky významné onemocnění srdce, o čemž svědčí:

• Infarkt myokardu do 6 měsíců od zařazení.
• Nekontrolovaná angina pectoris do 6 měsíců od zařazení.
• Městnavé srdeční selhání NYHA třídy III nebo IV nebo anamnéza městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV v minulosti, pokud screening ECHO nebo MUGA během 3 měsíců nevede k ejekční frakci levé komory ≥ 45 %.
• Klinicky významné komorové arytmie.
• Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru.
• Bradykardie indikovaná srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu při screeningové návštěvě.
• Hypotenze indikovaná SBP ≤ 85 ve 2 po sobě jdoucích měřeních.
• Nekontrolovaná hypertenze indikovaná STK > 170 mmHg nebo DBP > 105 mmHg při 2 po sobě jdoucích měřeních při screeningové návštěvě.
• Tromboembolie do 6 měsíců od zařazení.
• Anamnéza gastrointestinálních poruch (lékařské poruchy nebo rozsáhlé chirurgické zákroky), které mohou interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
• Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu nebo souběžné léčby, které mohou předisponovat k záchvatu.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: 1) jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem pro recidivu této malignity, nebo 2) jedinci s následujícími druhy rakoviny, pokud jsou diagnostikováni a léčeni během posledních 5 let: povrchová rakovina močového měchýře, bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Známé mozkové metastázy. Účastníci s metastázami v mozku mohou být zařazeni pouze v případě, že byli léčeni > 4 týdny před zařazením ozařováním a účinky léčby vymizely. Subjekty s léčenými metastázami v mozku musí mít po léčbě MRI mozku nevykazující žádnou další progresi předchozích lézí a žádné nové metastatické léze. Subjekty budou nezpůsobilé, pokud budou mít nějaké přetrvávající symptomy z mozkových metastáz nebo pokud budou nadále existovat rentgenové známky mozkového edému.
• Máte známé alergie, přecitlivělost nebo intoleranci na enzalutamid nebo jeho pomocné látky.
• Operace nebo lokální intervence prostaty do 30 dnů od první dávky. Kromě toho musí být před zařazením do ordinace vyřešeny jakékoli klinicky relevantní problémy z operace.
• Velká operace nebo radiační terapie do 4 týdnů od zařazení. Radium-223, stroncium-89 nebo samarium-153 do 4 týdnů od zařazení. Radioterapie, chemoterapie nebo imunoterapie do 4 týdnů nebo jedna frakce paliativní radioterapie do 14 dnů od podání zařazení.
• Předchozí léčba enzalutamidem.
• Aktuální zařazení do studie zkoumaného léku nebo zařízení nebo účast v takové studii do 30 dnů od zařazení.
• Současné užívání léků, které mohou změnit farmakokinetiku enzalutamidu. Viz část 5.3.
• Jakákoli akutní toxicita způsobená předchozí chemoterapií a/nebo radioterapií, která neustoupila do stupně NCI CTCAE (verze 4) ≤ 1. Alopecie vyvolaná chemoterapií a periferní neuropatie 2. stupně jsou povoleny.
• Stav nebo situace, která podle názoru zkoušejícího může účastníka vystavit významnému riziku, může zkreslit výsledky studie nebo může významně narušit účast účastníka ve studii.
• Jednotlivci, kteří nejsou ochotni dodržovat procedurální požadavky tohoto protokolu.
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s enzalutamidem. U účastníků, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, budou v indikaci provedeny příslušné studie.