大剂量利福平和依法韦仑在肺结核和 HIV 合并感染中的相互作用 (RIFAVIRENZ)

理由：体外和动物研究表明，增加利福平 (R) 的剂量可提高 R 的杀菌效果。 如果在临床环境中可以证明类似的效果，则可以将治疗时间从 6 个月缩短到 4 个月，并且具有良好的耐受性。 几项针对 HIV 阴性患者的 2 期试验正在进行中。 我们建议在依非韦伦 (EFV) 和 R20mg/Kg 之间进行首次相互作用研究，同时考虑到在该剂量下缺乏关于 R 诱导的数据。 由于 CYP2B6 多态性的重要患者间变异性，EFV 药代动力学 (Pk) 将在接受和未接受 TB 治疗的相同患者中进行比较。

主要目标：使用 10 和 20 毫克/千克/天的 R 以及 600 和 800 毫克/天的 EFV，比较 HIV-TB 共感染患者中 EFV 的 Pk 参数，接受和未接受结核病治疗。

次要目标：描述 R 和异烟肼 (H) 的 Pk 参数；结核病治疗反应（8 周（w）后结核分枝杆菌培养转化，24w 后治愈）；病毒学反应；严重不良事件的发生，尤其是肝脏和神经系统事件；治疗依从性； EFV、R和H参与EFV代谢的基因及其与Pk参数的关系。

主要终点：抗结核治疗+抗逆转录病毒治疗 4 周后和中断抗结核治疗后 4 周后 EFV 的 AUC0-24、Cmax、Cmin、Tmax。

研究设计：2 期随机、开放标签 3 臂治疗试验：

• 第 1 组：8 周 R20mg/Kg + H + 吡嗪酰胺 (Z)+ 乙胺丁醇 (E) 和 EFV600mg/J + 替诺福韦-拉米夫定
• 第 2 组：8 周 R20mg/Kg + H+Z+E 和 EFV800mg/J + 替诺福韦-拉米夫定
• 标准组：8 周 R10mg/Kg + H+Z+E 和 EFV600mg/J + 替诺福韦-拉米夫定

抗逆转录病毒治疗将在开始结核病治疗后 4 周开始。 8 周后，所有患者将接受 16 周的 H+R，其中 R 为 10mg/Kg/天，EFV 为 600mg/天。 治疗将在家中通过家庭治疗监测器 (DTM) 进行观察。 患者将在开始抗结核治疗后的 28 周内接受随访：前 8 周内每周一次，然后每 4 周一次。

EFV、R 和 H 的 Pk 采样将在 w2 (Pk1)、w8 (Pk2) 和 w28 (Pk3)。 2、4、8周后进行肝功能检查和全血细胞计数；基线和第 8 周的结核病痰培养；基线、第 4 周、第 12 周和第 24 周的 HIV-1 RNA 以及基线和第 24 周的 CD4 计数。

资格标准：> 18岁；以前未经治疗的肺结核； Xpert 确认 Mtb 易受 R；体重>45Kg； CD4 在 50 和 250 个细胞/mm3 之间；卡诺夫斯基评分>80%； ALAT/胆红素 <5xULN；无 4 级临床/生物学体征；未怀孕+屏障避孕；同意参加并签署同意书。

随机分组，1:1:1。 样本量：28 名患者表明，与无 R 相比，R20mg/Kg 的 EFV AUC 降低不超过 30%，预期降低 20%。 每个研究组的人数相同，患者退出或失访增加 20%，导致总共 105 名患者。

地点：姆巴拉拉（乌干达）