Взаимодействие высоких доз рифампицина и эфавиренца при туберкулезе легких и коинфекции ВИЧ (RIFAVIRENZ)

Обоснование: Исследования in vitro и на животных показали, что увеличение дозы рифампицина (Р) улучшает стерилизующий эффект Р. Если подобный эффект будет продемонстрирован в клинических условиях, это позволит сократить продолжительность лечения с 6 до 4 месяцев при хорошей переносимости. Несколько испытаний фазы 2 у ВИЧ-отрицательных пациентов продолжаются. Мы предлагаем провести первое исследование взаимодействия между эфавиренцем (EFV) и R20 мг/кг, принимая во внимание отсутствие данных об индукции R в этой дозе. Из-за значительной межпациентной вариабельности полиморфизма CYP2B6 фармакокинетика EFV (Pk) будет сравниваться у одних и тех же пациентов с противотуберкулезным лечением и без него.

Основная цель: сравнить Pk-параметры EFV у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-ТБ, получающих противотуберкулезное лечение и не получающих противотуберкулезное лечение, при использовании R в дозах 10 и 20 мг/кг/день и EFV в дозах 600 и 800 мг/день.

Второстепенные цели: описать Pk-параметры R и изониазида (H); ответ на лечение туберкулеза (конверсия культуры Mycobacterium tuberculosis через 8 недель (нед) и излечение через 24 нед); вирусологический ответ; возникновение тяжелых нежелательных явлений, особенно печеночных и неврологических; приверженность лечению; гены, участвующие в метаболизме EFV EFV, R и H, и их связь с параметрами Pk.

Первичная конечная точка: AUC0–24, Cmax, Cmin, Tmax EFV через 4 недели лечения ТБ + АРВ-препараты и через 4 недели после прерывания лечения ТБ.

Дизайн исследования: фаза 2, рандомизированное, открытое терапевтическое исследование с 3 группами:

• Группа 1: 8 недель R20 мг/кг + H + пиразинамид (Z) + этамбутол (E) и EFV 600 мг/мл + тенофовир-ламивудин
• Группа 2: 8 недель R20 мг/кг + H+Z+E и EFV800 мг/J + тенофовир-ламивудин
• Стандартная группа: 8 недель R10 мг/кг + H+Z+E и EFV600 мг/Дж + тенофовир-ламивудин

АРВ-терапия будет начата через 4 недели после начала лечения туберкулеза. Через 8 недель все пациенты будут получать 16 недель H+R с R в дозе 10 мг/кг/день и EFV в дозе 600 мг/день. Лечение будет наблюдаться дома с помощью домашнего монитора лечения (DTM). Пациентов будут наблюдать в течение 28 недель после начала противотуберкулезного лечения: еженедельно в течение первых 8 недель, а затем каждые 4 недели.

Выборка Pk для EFV, R и H будет проводиться на w2 (Pk1), w8 (Pk2) и w28 (Pk3). Функциональный тест печени и общий анализ крови будут измеряться через 2, 4 и 8 недель; посев мокроты на ТБ в начале исследования и на неделе 8; РНК ВИЧ-1 на исходном уровне, н4, н12 и н24, а также количество CD4 на исходном уровне и н24.

Критерии приемлемости: > 18 лет; ранее не леченный туберкулез легких; Эксперт, подтверждающий чувствительность Mtb к R; масса тела >45 кг; CD4 от 50 до 250 клеток/мм3; показатель Карновского >80%; АлАТ/билурибин <5xВГН; отсутствие клинико-биологических признаков 4 степени тяжести; отсутствие беременности + барьерная контрацепция; согласиться на участие и подписать форму согласия.

Блок рандомизации, 1:1:1. Размер выборки: 28 пациентов, чтобы показать, что снижение AUC EFV при приеме R20 мг/кг по сравнению с отсутствием R не превышает 30%, при ожидаемом снижении на 20%. То же количество на группу исследования и увеличение на 20% пациентов, вышедших из исследования или потерянных для последующего наблюдения, в результате чего в общей сложности было 105 пациентов.

Местонахождение: Мбарара (Уганда)