Suuriannoksisen rifampisiinin ja efavirentsin välinen vuorovaikutus keuhkotuberkuloosissa ja HIV-yhteisinfektiossa (RIFAVIRENZ)

Perustelut: In vitro ja eläintutkimukset ovat osoittaneet, että rifampisiinin (R) annoksen lisääminen parantaa R-steriloivaa vaikutusta. Jos samanlainen vaikutus voidaan osoittaa kliinisessä ympäristössä, tämä voi mahdollistaa hoidon keston lyhentämisen 6 kuukaudesta 4 kuukauteen hyvällä sietokyvyllä. Useita vaiheen 2 tutkimuksia HIV-negatiivisilla potilailla on meneillään. Ehdotamme ensimmäistä yhteisvaikutustutkimusta efavirentsin (EFV) ja R20 mg/kg:n välillä ottaen huomioon, että tällä annoksella ei ole tietoa R-induktiosta. CYP2B6-polymorfismin merkittävästä potilaiden välisestä vaihtelusta johtuen EFV-farmakokinetiikkaa (Pk) verrataan samoilla potilailla, joilla on tuberkuloosihoito ja ilman sitä.

Päätavoite: Vertaa EFV:n Pk-parametreja HIV-TB-yhteisinfektiopotilailla TB-hoidon kanssa ja ilman, käyttämällä R-arvoa 10 ja 20 mg/kg/vrk ja EFV:tä 600 ja 800 mg/vrk.

Toissijaiset tavoitteet: Kuvaa R:n ja isoniatsidin (H) Pk-parametrit; tuberkuloosin hoitovaste (Mycobacterium tuberculosis -viljelmän konversio 8 viikon (w) jälkeen ja paraneminen 24 viikon jälkeen); virologinen vaste; vakavien haittatapahtumien, erityisesti maksa- ja neurologisten tapahtumien esiintyminen; hoitoon sitoutuminen; EFV:n, R:n ja H:n EFV-metaboliaan osallistuvat geenit ja sen suhde Pk-parametreihin.

Ensisijainen päätetapahtuma: EFV:n AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax 4 vrk:n tuberkuloosihoidon + ARV jälkeen ja 4 vrk tuberkuloosihoidon keskeyttämisen jälkeen.

Tutkimussuunnitelma: vaiheen 2 satunnaistettu, avoin 3-haarainen terapeuttinen tutkimus:

• Käsivarsi 1: 8 viikkoa R20mg/kg + H + pyratsiiniamidi(Z)+ etambutoli(E) ja EFV600mg/J + tenofoviiri-lamivudiini
• Käsivarsi 2: 8 viikkoa R20mg/kg + H+Z+E ja EFV800mg/J + tenofoviiri-lamivudiini
• Vakiovarsi: 8 viikkoa R10mg/kg + H+Z+E ja EFV600mg/J + tenofoviiri-lamivudiini

ARV-hoito aloitetaan 4 viikon kuluttua tuberkuloosihoidon aloittamisesta. 8 viikon jälkeen kaikki potilaat saavat 16 viikon H+R-hoitoa, jossa R on 10 mg/kg/vrk ja EFV 600 mg/vrk. Hoitoa tarkkailee kotona kotihoitomonitori (DTM). Potilaita seurataan 28 viikon ajan tuberkuloosihoidon aloittamisen jälkeen: viikoittainen käynti ensimmäisten 8 viikon aikana ja sen jälkeen 4 viikon välein.

Pk-näytteenotto EFV:lle, R:lle ja H:lle on kohdissa w2 (Pk1), w8 (Pk2) ja w28 (Pk3). Maksan toimintakoe ja täydellinen verenkuva mitataan 2, 4 ja 8 viikon kuluttua; yskösviljely tuberkuloosin varalta lähtötilanteessa ja w8; HIV-1 RNA lähtötasolla, w4, w12 ja w24 ja CD4 määrä lähtötasolla ja w24.

Kelpoisuusehdot: > 18 vuotta vanha; aiemmin hoitamaton keuhkotuberkuloosi; Xpert vahvistaa, että Mtb on altis R:lle; ruumiinpaino > 45 kg; CD4 välillä 50 - 250 solua/mm3; Karnofsky-pisteet >80 %; ALAT/biluribiini <5xULN; ei asteen 4 kliinisiä/biologisia oireita; ei raskautta + esteehkäisy; suostut osallistumaan ja allekirjoittamaan suostumuslomakkeen.

Satunnaistuslohko, 1:1:1. Näytteen koko: 28 potilasta osoittamaan, että EFV:n AUC:n pieneneminen R20 mg/kg:lla vs. ei R:tä ei ole suurempi kuin 30 %, ja odotettu väheneminen on 20 %. Sama määrä tutkimusryhmää kohden ja 20 %:n lisäys potilaiden keskeyttämisessä tai seurannassa, jolloin tuloksena oli yhteensä 105 potilasta.

Sivusto: Mbarara (Uganda)