Interazione tra rifampicina ad alte dosi ed efavirenz nella tubercolosi polmonare e nella coinfezione da HIV (RIFAVIRENZ)

Motivazione: Studi in vitro e su animali hanno dimostrato che l'aumento della dose di rifampicina (R) migliora l'effetto sterilizzante di R. Se un effetto simile può essere dimostrato in ambito clinico, ciò potrebbe consentire di ridurre la durata del trattamento da 6 a 4 mesi, con una buona tolleranza. Sono in corso diversi studi di fase 2 su pazienti HIV-negativi. Proponiamo un primo studio di interazione tra efavirenz (EFV) e R20mg/Kg prendendo in considerazione l'assenza di dati sull'induzione di R a questa dose. A causa di un'importante variabilità inter-paziente del polimorfismo CYP2B6, la farmacocinetica (Pk) dell'EFV sarà confrontata negli stessi pazienti con e senza trattamento della tubercolosi.

Obiettivo principale: confrontare i parametri Pk di EFV in pazienti co-infettati da HIV-TB, con e senza trattamento della tubercolosi, utilizzando R a 10 e 20 mg/Kg/giorno e EFV a 600 e 800 mg/giorno.

Obiettivi secondari: Descrivere i parametri Pk di R e isoniazide (H); la risposta al trattamento della tubercolosi (conversione della coltura del Mycobacterium tuberculosis dopo 8 settimane (settimane) e cura dopo 24 settimane); la risposta virologica; il verificarsi di gravi eventi avversi, in particolare eventi epatici e neurologici; l'aderenza al trattamento; i geni coinvolti nel metabolismo EFV di EFV, R e H, e la sua relazione con i parametri Pk.

Endpoint primario: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax di EFV dopo 4 settimane di trattamento TB + ARV e 4 settimane dopo interruzione del trattamento TB.

Disegno dello studio: sperimentazione terapeutica di fase 2 randomizzata, in aperto a 3 bracci:

• Braccio 1: 8 settimane R20mg/Kg + H + pirazinamide(Z)+ etambutolo(E) e EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina
• Braccio 2: 8 settimane R20mg/Kg + H+Z+E e EFV800mg/J + tenofovir-lamivudina
• Braccio standard: 8 settimane R10mg/Kg + H+Z+E e EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina

Il trattamento ARV verrà avviato 4 settimane dopo l'inizio del trattamento per la tubercolosi. Dopo 8 settimane, tutti i pazienti riceveranno 16 settimane di H+R con R a 10 mg/Kg/giorno ed EFV a 600 mg/giorno. Il trattamento sarà osservato a casa da un monitor del trattamento domiciliare (DTM). I pazienti saranno seguiti per 28 settimane dopo l'inizio del trattamento per la tubercolosi: visita settimanale durante le prime 8 settimane e poi ogni 4 settimane.

Il campionamento Pk per EFV, R e H sarà a w2 (Pk1), w8 (Pk2) e w28 (Pk3). Il test di funzionalità epatica e l'emocromo saranno misurati dopo 2, 4 e 8 settimane; coltura dell'espettorato per tubercolosi al basale e w8; HIV-1 RNA al basale, w4, w12 e w24 e conta dei CD4 al basale e w24.

Criteri di ammissibilità: > 18 anni; tubercolosi polmonare non trattata in precedenza; Xpert conferma Mtb suscettibile a R; peso corporeo >45Kg; CD4 tra 50 e 250 celle/mm3; Punteggio di Karnofsky >80%; ALT/biluribina <5xULN; nessun segno clinico/biologico di grado 4; nessuna gravidanza + contraccezione di barriera; accettare di partecipare e firmare un modulo di consenso.

Blocco di randomizzazione, 1:1:1. Dimensione del campione: 28 pazienti per dimostrare che la riduzione dell'AUC di EFV con R20mg/Kg rispetto a nessun R non è superiore al 30%, con una riduzione prevista del 20%. Stesso numero per braccio di studio e aumento del 20% per i pazienti che si sono ritirati o persi al follow-up, per un totale di 105 pazienti.

Luogo: Mbarara (Uganda)