Interaktion mellem højdosis rifampicin og efavirenz ved lungetuberkulose og HIV co-infektion (RIFAVIRENZ)

Begrundelse: In vitro- og dyreforsøg har vist, at en øget dosis af rifampicin (R) forbedrer den steriliserende R-effekt. Hvis en lignende effekt kan påvises i det kliniske miljø, kan dette med god tolerance muliggøre en afkortning af behandlingsvarigheden fra 6 til 4 måneder. Adskillige fase 2-forsøg med HIV-negative patienter er i gang. Vi foreslår et første interaktionsstudie mellem efavirenz (EFV) og R20mg/Kg under hensyntagen til fraværet af data om R-induktion ved denne dosis. På grund af en vigtig inter-patient variabilitet af CYP2B6 polymorfi, vil EFV farmakokinetik (Pk) blive sammenlignet i samme patienter med og uden TB behandling.

Hovedformål: At sammenligne Pk-parametrene for EFV i HIV-TB co-inficerede patienter, med og uden TB behandling, ved at bruge R ved 10 og 20 mg/kg/dag og EFV ved 600 og 800 mg/dag.

Sekundære mål: At beskrive Pk-parametrene for R og isoniazid (H); TB-behandlingsreponsen (Mycobacterium tuberculosis kulturkonvertering efter 8 uger(w) og helbredelse efter 24w); det virologiske respons; forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger, især lever- og neurologiske hændelser; behandlingens overholdelse; generne involveret i EFV-metabolismen af ​​EFV, R og H, og dets relation til Pk-parametrene.

Primært endepunkt: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax af EFV efter 4w TB-behandling + ARV og 4w efter afbrydelse af TB-behandling.

Studiedesign: fase 2 randomiseret, åbent 3-arms terapeutisk forsøg:

• Arm 1: 8 uger R20mg/Kg + H + pyrazinamid(Z)+ ethambutol(E) og EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin
• Arm 2: 8 uger R20mg/Kg + H+Z+E og EFV800mg/J + tenofovir-lamivudin
• Standardarm: 8 uger R10mg/Kg + H+Z+E og EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin

ARV-behandlingen påbegyndes 4 uger efter påbegyndt TB-behandling. Efter 8 uger vil alle patienter modtage 16 ugers H+R med R på 10 mg/kg/dag og EFV på 600 mg/dag. Behandlingen vil blive observeret hjemme af en domiciliær behandlingsmonitor (DTM). Patienterne vil blive fulgt i 28 uger efter påbegyndelse af TB-behandling: ugentligt besøg i de første 8 uger og derefter hver 4. uge.

Pk prøvetagning for EFV, R og H vil være ved w2 (Pk1), w8 (Pk2) og w28 (Pk3). Leverfunktionstest og fuld blodtælling vil blive målt efter 2, 4 og 8 uger; sputumkultur for TB ved baseline og w8; HIV-1 RNA ved baseline, w4, w12 og w24 og CD4 tæller ved baseline og w24.

Berettigelseskriterier: > 18 år gammel; tidligere ubehandlet lunge-TB; Xpert bekræfter Mtb modtagelig for R; kropsvægt >45 kg; CD4 mellem 50 og 250 celler/mm3; Karnofsky score >80%; ALAT/biluribin <5xULN; ingen grad 4 klinisk/biologisk tegn; ingen graviditet + barriere prævention; acceptere at deltage og underskrive en samtykkeerklæring.

Randomiseringsblok, 1:1:1. Prøvestørrelse: 28 patienter for at vise, at reduktionen af ​​AUC for EFV med R20mg/Kg vs. ingen R ikke er større til 30 %, med 20 % forventet reduktion. Samme antal pr. undersøgelsesarm og 20 % stigning for patienters abstinenser eller tab til opfølgning, hvilket resulterede i i alt 105 patienter.

Websted: Mbarara (Uganda)