Interactie tussen hoge dosis rifampicine en efavirenz bij longtuberculose en hiv-co-infectie (RIFAVIRENZ)

Motivering: In vitro- en dierstudies hebben aangetoond dat verhoging van de dosis rifampicine (R) het R-steriliserende effect verbetert. Als een vergelijkbaar effect kan worden aangetoond in de klinische setting, kan de behandelingsduur worden verkort van 6 naar 4 maanden, met een goede tolerantie. Er lopen verschillende fase 2-onderzoeken bij hiv-negatieve patiënten. We stellen een eerste interactiestudie tussen efavirenz (EFV) en R20mg/Kg voor, rekening houdend met het ontbreken van gegevens over R-inductie bij deze dosis. Vanwege een belangrijke interpatiëntvariabiliteit van het CYP2B6-polymorfisme, zal de EFV-farmacokinetiek (Pk) worden vergeleken bij dezelfde patiënten met en zonder tbc-behandeling.

Hoofddoelstelling: Vergelijking van de Pk-parameters van EFV bij patiënten met hiv-tbc-co-infectie, met en zonder tbc-behandeling, met behulp van R bij 10 en 20 mg/kg/dag en EFV bij 600 en 800 mg/dag.

Secundaire doelstellingen: beschrijven van de Pk-parameters van R en isoniazide (H); het resultaat van de tbc-behandeling (Mycobacterium tuberculosis-kweekconversie na 8 weken(w) en genezing na 24w); de virologische respons; het optreden van ernstige bijwerkingen, vooral hepatische en neurologische gebeurtenissen; de therapietrouw; de genen die betrokken zijn bij het EFV-metabolisme van EFV, R en H, en de relatie met de Pk-parameters.

Primair eindpunt: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax van EFV na 4w tbc-behandeling + ARV, en 4w na onderbreking van tbc-behandeling.

Onderzoeksopzet: fase 2 gerandomiseerde, open-label therapeutische studie met 3 armen:

• Arm 1: 8 weken R20mg/Kg + H + pyrazinamide(Z)+ ethambutol(E) en EFV600mg/J + tenofovir-lamivudine
• Arm 2: 8 weken R20mg/Kg + H+Z+E en EFV800mg/J + tenofovir-lamivudine
• Standaard arm: 8 weken R10mg/Kg + H+Z+E en EFV600mg/J + tenofovir-lamivudine

De ARV-behandeling wordt 4 weken na aanvang van de tbc-behandeling gestart. Na 8 weken krijgen alle patiënten 16 weken H+R met R 10 mg/kg/dag en EFV 600 mg/dag. De behandeling wordt thuis geobserveerd door een thuisbehandelmonitor (DVM). Patiënten worden gevolgd gedurende 28 weken na het starten van de tbc-behandeling: wekelijks bezoek gedurende de eerste 8 weken en daarna om de 4 weken.

Pk-bemonstering voor EFV, R en H is op w2 (Pk1), w8 (Pk2) en w28 (Pk3). Leverfunctietest en volledig bloedbeeld worden gemeten na 2, 4 en 8 weken; sputumkweek voor tbc bij baseline en w8; Hiv-1-RNA bij baseline, w4, w12 en w24 en CD4-telling bij baseline en w24.

Geschiktheidscriteria: > 18 jaar oud; niet eerder behandelde longtuberculose; Xpert bevestigt Mtb vatbaar voor R; lichaamsgewicht >45Kg; CD4 tussen 50 en 250 cellen/mm3; Karnofsky-score >80%; ALAT/biluribine <5xULN; geen graad 4 klinisch/biologisch teken; geen zwangerschap + barrière-anticonceptie; akkoord te gaan met deelname en een toestemmingsformulier te ondertekenen.

Randomisatieblok, 1:1:1. Steekproefomvang: 28 patiënten om aan te tonen dat de vermindering van de AUC van EFV met R20mg/Kg versus geen R niet groter is dan 30%, met een verwachte vermindering van 20%. Hetzelfde aantal per onderzoeksarm en 20% toename voor patiënten die zich terugtrokken of verloren voor follow-up, resulterend in een totaal van 105 patiënten.

Locatie: Mbarara (Oeganda)