Interaksjon mellom høydose rifampicin og efavirenz ved lungetuberkulose og samtidig HIV-infeksjon (RIFAVIRENZ)

Begrunnelse: In vitro- og dyrestudier har vist at økning av dosen rifampicin (R) forbedrer den steriliserende R-effekten. Hvis en lignende effekt kan påvises i kliniske omgivelser, kan dette med god toleranse tillate å forkorte behandlingsvarigheten fra 6 til 4 måneder. Flere fase 2-studier med HIV-negative pasienter pågår. Vi foreslår en første interaksjonsstudie mellom efavirenz (EFV) og R20mg/Kg som tar i betraktning fraværet av data om R-induksjon ved denne dosen. På grunn av en viktig variasjon mellom pasienter av CYP2B6-polymorfismen, vil EFV-farmakokinetikken (Pk) sammenlignes hos samme pasienter med og uten TB-behandling.

Hovedmål: Å sammenligne Pk-parametrene til EFV hos HIV-TB co-infiserte pasienter, med og uten TB behandling, ved bruk av R ved 10 og 20 mg/kg/dag og EFV ved 600 og 800 mg/dag.

Sekundære mål: Å beskrive Pk-parametrene til R og isoniazid (H); TB-behandlingsreponsen (Mycobacterium tuberculosis kulturkonvertering etter 8 uker(w) og helbredelse etter 24w); den virologiske responsen; forekomsten av alvorlige bivirkninger, spesielt lever- og nevrologiske hendelser; behandling etterlevelse; genene involvert i EFV-metabolismen til EFV, R og H, og dets forhold til Pk-parametrene.

Primært endepunkt: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax for EFV etter 4w med TB-behandling + ARV, og 4w etter avbrudd av TB-behandling.

Studiedesign: fase 2 randomisert, åpen 3-arms terapeutisk studie:

• Arm 1: 8 uker R20mg/Kg + H + pyrazinamid(Z)+ etambutol(E) og EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin
• Arm 2: 8 uker R20mg/Kg + H+Z+E og EFV800mg/J + tenofovir-lamivudin
• Standardarm: 8 uker R10mg/Kg + H+Z+E og EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin

ARV-behandlingen vil startes 4 uker etter oppstart av TB-behandling. Etter 8 uker vil alle pasienter få 16 uker H+R med R ved 10 mg/kg/dag og EFV ved 600 mg/dag. Behandlingen vil bli observert hjemme av en domisiliær behandlingsmonitor (DTM). Pasienter vil bli fulgt i løpet av 28 uker etter oppstart av tuberkulosebehandling: ukentlig besøk de første 8 ukene og deretter hver 4. uke.

Pk prøvetaking for EFV, R og H vil være på w2 (Pk1), w8 (Pk2) og w28 (Pk3). Leverfunksjonstest og full blodtelling vil bli målt etter 2, 4 og 8 uker; sputumkultur for TB ved baseline og w8; HIV-1 RNA ved baseline, w4, w12 og w24 og CD4 teller ved baseline og w24.

Kvalifikasjonskriterier: > 18 år gammel; tidligere ubehandlet lunge-TB; Xpert bekrefter at Mtb er mottakelig for R; kroppsvekt >45 kg; CD4 mellom 50 og 250 celler/mm3; Karnofsky score >80 %; ALAT/biluribin <5xULN; ingen grad 4 klinisk/biologisk tegn; ingen graviditet + barriereprevensjon; godta å delta og signere et samtykkeskjema.

Randomiseringsblokk, 1:1:1. Prøvestørrelse: 28 pasienter for å vise at reduksjonen av AUC for EFV med R20mg/Kg vs ingen R ikke er større til 30 %, med 20 % forventet reduksjon. Samme antall per studiearm og 20 % økning for pasienters abstinenser eller tapt ved oppfølging, noe som resulterte i totalt 105 pasienter.

Nettsted: Mbarara (Uganda)