Interakce mezi vysokou dávkou rifampicinu a efavirenzu u plicní tuberkulózy a koinfekce HIV (RIFAVIRENZ)

Odůvodnění: Studie in vitro a studie na zvířatech prokázaly, že zvýšení dávky rifampicinu (R) zlepšuje sterilizační účinek R. Pokud lze podobný účinek prokázat v klinickém prostředí, mohlo by to umožnit zkrácení doby léčby ze 6 na 4 měsíce s dobrou tolerancí. Probíhá několik studií fáze 2 u HIV-negativních pacientů. Navrhujeme první interakční studii mezi efavirenzem (EFV) a R20 mg/kg s ohledem na absenci údajů o indukci R při této dávce. Vzhledem k významné variabilitě polymorfismu CYP2B6 mezi pacienty bude farmakokinetika EFV (Pk) porovnána u stejných pacientů s léčbou TBC a bez ní.

Základní cíl: Porovnat parametry Pk EFV u pacientů koinfikovaných HIV-TB, s léčbou TBC a bez ní, s použitím R v dávce 10 a 20 mg/kg/den a EFV v dávce 600 a 800 mg/den.

Sekundární cíle: Popsat parametry Pk R a isoniazidu (H); odpověď na léčbu TBC (konverze kultury Mycobacterium tuberculosis po 8 týdnech (t) a vyléčení po 24 týdnech); virologická odpověď; výskyt závažných nežádoucích příhod, zejména jaterních a neurologických příhod; dodržování léčby; geny zapojené do metabolismu EFV EFV, R a H a jeho vztah k parametrům Pk.

Primární cíl: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax EFV po 4 týdnech léčby TBC + ARV a 4 týdny po přerušení léčby TBC.

Návrh studie: fáze 2 randomizovaná, otevřená terapeutická studie se 3 rameny:

• Rameno 1: 8 týdnů R20 mg/Kg + H + pyrazinamid (Z) + ethambutol (E) a EFV600 mg/J + tenofovir-lamivudin
• Rameno 2: 8 týdnů R20 mg/Kg + H+Z+E a EFV800 mg/J + tenofovir-lamivudin
• Standardní rameno: 8 týdnů R10 mg/Kg + H+Z+E a EFV600 mg/J + tenofovir-lamivudin

ARV léčba bude zahájena 4 týdny po zahájení léčby TBC. Po 8 týdnech budou všichni pacienti dostávat 16 týdnů H+R s R v dávce 10 mg/kg/den a EFV v dávce 600 mg/den. Léčba bude doma sledována domácím monitorem léčby (DTM). Pacienti budou sledováni po dobu 28 týdnů po zahájení léčby TBC: týdenní návštěva během prvních 8 týdnů a poté každé 4 týdny.

Vzorkování Pk pro EFV, R a H bude na w2 (Pk1), w8 (Pk2) a w28 (Pk3). Po 2, 4 a 8 týdnech bude změřen jaterní test a úplný krevní obraz; kultivace sputa pro TBC na začátku a w8; HIV-1 RNA na začátku, w4, w12 a w24 a počet CD4 na začátku a w24.

Kritéria způsobilosti: > 18 let; dříve neléčená plicní TBC; Xpert potvrzující Mtb citlivý na R; tělesná hmotnost > 45 kg; CD4 mezi 50 a 250 buňkami/mm3; Karnofského skóre >80 %; ALT/biluribin <5xULN; žádné klinické/biologické příznaky 4. stupně; žádné těhotenství + bariérová antikoncepce; souhlasit s účastí a podepsat formulář souhlasu.

Randomizační blok, 1:1:1. Velikost vzorku: 28 pacientů k prokázání, že snížení AUC EFV s R20 mg/kg oproti žádnému R není větší než 30 %, s očekávaným snížením 20 %. Stejný počet na větev studie a 20% nárůst u pacientů, kteří vysadili nebo ztratili sledování, což vedlo k celkovému počtu 105 pacientů.

Místo: Mbarara (Uganda)