Interação entre alta dose de rifampicina e efavirenz na tuberculose pulmonar e co-infecção por HIV (RIFAVIRENZ)

Justificativa: Estudos in vitro e em animais demonstraram que o aumento da dose de rifampicina (R) melhora o efeito esterilizante de R. Se um efeito semelhante puder ser demonstrado no cenário clínico, isso pode permitir encurtar a duração do tratamento de 6 para 4 meses, com boa tolerância. Vários estudos de fase 2 em pacientes HIV-negativos estão em andamento. Propomos um primeiro estudo de interação entre efavirenz (EFV) e R20mg/Kg levando em consideração a ausência de dados sobre a indução de R nesta dose. Devido a uma importante variabilidade interpaciente do polimorfismo CYP2B6, a farmacocinética (Pk) do EFV será comparada nos mesmos pacientes com e sem tratamento para TB.

Objetivo principal: Comparar os parâmetros Pk do EFV em pacientes coinfectados HIV-TB, com e sem tratamento para TB, utilizando R a 10 e 20mg/Kg/dia e EFV a 600 e 800mg/dia.

Objetivos secundários: Descrever os parâmetros Pk de R e isoniazida (H); a resposta ao tratamento da TB (conversão da cultura de Mycobacterium tuberculosis após 8 semanas(s) e cura após 24s); a resposta virológica; a ocorrência de eventos adversos graves, principalmente hepáticos e neurológicos; a adesão ao tratamento; os genes envolvidos no metabolismo do EFV do EFV, R e H, e sua relação com os parâmetros Pk.

Desfecho primário: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax do EFV após 4s de tratamento de TB + ARV e 4ss após a interrupção do tratamento de TB.

Desenho do estudo: fase 2 randomizado, ensaio terapêutico aberto de 3 braços:

• Braço 1: 8 semanas R20mg/Kg + H + pirazinamida(Z)+ etambutol(E) e EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina
• Braço 2: 8 semanas R20mg/Kg + H+Z+E e EFV800mg/J + tenofovir-lamivudina
• Braço padrão: 8 semanas R10mg/Kg + H+Z+E e EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina

O tratamento ARV será iniciado 4 semanas após o início do tratamento de TB. Após 8 semanas, todos os pacientes receberão 16 semanas de H+R com R a 10mg/Kg/dia e EFV a 600mg/dia. O tratamento será observado em casa por um monitor de tratamento domiciliar (DTM). Os pacientes serão acompanhados durante 28 semanas após o início do tratamento de TB: visita semanal durante as primeiras 8 semanas e depois a cada 4 semanas.

A amostragem de Pk para EFV, R e H será em w2 (Pk1), w8 (Pk2) e w28 (Pk3). Teste de função hepática e hemograma completo serão medidos após 2, 4 e 8 semanas; cultura de escarro para TB no início e na s8; ARN do VIH-1 no início do estudo, w4, w12 e w24 e contagem de CD4 no início e w24.

Critérios de elegibilidade: > 18 anos; TB pulmonar não tratada anteriormente; Xpert confirmando Mtb suscetível a R; peso corporal >45Kg; CD4 entre 50 e 250células/mm3; pontuação de Karnofsky >80%; ALAT/biluribina <5xULN; nenhum sinal clínico/biológico de grau 4; sem gravidez + contracepção de barreira; concordar em participar e assinar um termo de consentimento.

Bloco de randomização, 1:1:1. Tamanho da amostra: 28 pacientes para mostrar que a redução da AUC do EFV com R20mg/Kg vs sem R não é superior a 30%, com redução esperada de 20%. Mesmo número por grupo de estudo e aumento de 20% para desistências de pacientes ou perda de acompanhamento, resultando em um total de 105 pacientes.

Site: Mbarara (Uganda)