Interacción entre dosis altas de rifampicina y efavirenz en tuberculosis pulmonar y coinfección por VIH (RIFAVIRENZ)

Justificación: Estudios in vitro y en animales han demostrado que aumentando la dosis de rifampicina (R) mejora el efecto esterilizante de la R. Si se puede demostrar un efecto similar en el entorno clínico, esto podría permitir acortar la duración del tratamiento de 6 a 4 meses, con buena tolerancia. Varios ensayos de fase 2 en pacientes VIH negativos están en curso. Proponemos un primer estudio de interacción entre efavirenz (EFV) y R20mg/Kg teniendo en cuenta la ausencia de datos sobre la inducción de R a esta dosis. Debido a una importante variabilidad entre pacientes del polimorfismo CYP2B6, la farmacocinética (Pk) de EFV se comparará en los mismos pacientes con y sin tratamiento para la TB.

Objetivo principal: Comparar los parámetros Pk de EFV en pacientes coinfectados por VIH-TB, con y sin tratamiento antituberculoso, utilizando R a 10 y 20 mg/Kg/día y EFV a 600 y 800 mg/día.

Objetivos secundarios: Describir los parámetros Pk de R e isoniazida (H); la respuesta al tratamiento de la TB (conversión del cultivo de Mycobacterium tuberculosis después de 8 semanas (s) y curación después de 24 semanas); la respuesta virológica; la ocurrencia de eventos adversos severos, especialmente eventos hepáticos y neurológicos; la adherencia al tratamiento; los genes implicados en el metabolismo de EFV, R y H, y su relación con los parámetros Pk.

Punto final primario: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax de EFV después de 4 semanas de tratamiento de TB + ARV, y 4 semanas después de la interrupción del tratamiento de TB.

Diseño del estudio: ensayo terapéutico de fase 2, aleatorizado, abierto, de 3 brazos:

• Brazo 1: 8 semanas R20mg/Kg + H + pirazinamida(Z)+ etambutol(E) y EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina
• Brazo 2: 8 semanas R20mg/Kg + H+Z+E y EFV800mg/J + tenofovir-lamivudina
• Brazo estándar: 8 semanas R10mg/Kg + H+Z+E y EFV600mg/J + tenofovir-lamivudina

El tratamiento ARV se iniciará 4 semanas después de iniciar el tratamiento de la TB. Después de 8 semanas, todos los pacientes recibirán 16 semanas de H+R con R a 10 mg/Kg/día y EFV a 600 mg/día. El tratamiento será observado en casa por un monitor de tratamiento domiciliario (DTM). Los pacientes serán seguidos durante 28 semanas después de iniciar el tratamiento de la TB: visita semanal durante las primeras 8 semanas y luego cada 4 semanas.

El muestreo de Pk para EFV, R y H estará en w2 (Pk1), w8 (Pk2) y w28 (Pk3). La prueba de función hepática y el hemograma completo se medirán después de 2, 4 y 8 semanas; cultivo de esputo para TB al inicio del estudio y w8; ARN del VIH-1 al inicio, w4, w12 y w24 y recuento de CD4 al inicio y w24.

Criterios de elegibilidad: > 18 años; TB pulmonar no tratada previamente; Xpert confirmando Mtb susceptible a R; peso corporal >45 kg; CD4 entre 50 y 250 células/mm3; puntuación de Karnofsky >80%; ALAT/biluribina <5xLSN; ningún signo clínico/biológico de grado 4; sin embarazo + anticoncepción de barrera; aceptar participar y firmar un formulario de consentimiento.

Bloque de aleatorización, 1:1:1. Tamaño de la muestra: 28 pacientes para demostrar que la reducción del AUC de EFV con R20mg/Kg vs sin R no es mayor al 30%, con una reducción esperada del 20%. El mismo número por grupo de estudio y un aumento del 20 % en los retiros o pérdidas de seguimiento de los pacientes, lo que da como resultado un total de 105 pacientes.

Lugar: Mbarara (Uganda)