Wechselwirkung zwischen hochdosiertem Rifampicin und Efavirenz bei Lungentuberkulose und HIV-Koinfektion (RIFAVIRENZ)

Begründung: In-vitro- und Tierstudien haben gezeigt, dass eine Erhöhung der Dosis von Rifampicin (R) die sterilisierende Wirkung von R verbessert. Wenn eine ähnliche Wirkung im klinischen Umfeld nachgewiesen werden kann, könnte dies bei guter Verträglichkeit eine Verkürzung der Behandlungsdauer von 6 auf 4 Monate ermöglichen. Derzeit laufen mehrere Phase-2-Studien mit HIV-negativen Patienten. Wir schlagen eine erste Interaktionsstudie zwischen Efavirenz (EFV) und R20 mg/kg vor, wobei wir das Fehlen von Daten zur R-Induktion bei dieser Dosis berücksichtigen. Aufgrund einer erheblichen interpatienten Variabilität des CYP2B6-Polymorphismus wird die EFV-Pharmakokinetik (Pk) bei denselben Patienten mit und ohne TB-Behandlung verglichen.

Hauptziel: Vergleich der Pk-Parameter von EFV bei HIV-TB-koinfizierten Patienten mit und ohne Tuberkulosebehandlung unter Verwendung von R bei 10 und 20 mg/kg/Tag und EFV bei 600 und 800 mg/Tag.

Sekundäre Ziele: Beschreibung der Pk-Parameter von R und Isoniazid (H); die Antwort auf die Tuberkulosebehandlung (Konvertierung der Mycobacterium tuberculosis-Kultur nach 8 Wochen und Heilung nach 24 Wochen); die virologische Reaktion; das Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse, insbesondere hepatischer und neurologischer Ereignisse; die Therapietreue; die Gene, die am EFV-Metabolismus von EFV, R und H beteiligt sind, und ihre Beziehung zu den Pk-Parametern.

Primärer Endpunkt: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax des EFV nach 4 Wochen TB-Behandlung + ARV und 4 Wochen nach Unterbrechung der TB-Behandlung.

Studiendesign: Randomisierte, offene Phase-2-Therapiestudie mit drei Armen:

• Arm 1: 8 Wochen R20 mg/kg + H + Pyrazinamid(Z)+ Ethambutol(E) und EFV600 mg/J + Tenofovir-Lamivudin
• Arm 2: 8 Wochen R20 mg/kg + H+Z+E und EFV800 mg/J + Tenofovir-Lamivudin
• Standardarm: 8 Wochen R10 mg/kg + H+Z+E und EFV600 mg/J + Tenofovir-Lamivudin

Die ARV-Behandlung wird 4 Wochen nach Beginn der TB-Behandlung begonnen. Nach 8 Wochen erhalten alle Patienten 16 Wochen lang H+R mit R bei 10 mg/kg/Tag und EFV bei 600 mg/Tag. Die Behandlung wird zu Hause von einem häuslichen Behandlungsmonitor (DTM) beobachtet. Die Patienten werden 28 Wochen nach Beginn der TB-Behandlung beobachtet: wöchentlicher Besuch während der ersten 8 Wochen und dann alle 4 Wochen.

Die Pk-Probenahme für EFV, R und H erfolgt bei w2 (Pk1), w8 (Pk2) und w28 (Pk3). Leberfunktionstest und großes Blutbild werden nach 2, 4 und 8 Wochen gemessen; Sputumkultur für TB zu Studienbeginn und w8; HIV-1-RNA zu Studienbeginn, w4, w12 und w24 und CD4-Anzahl zu Studienbeginn und w24.

Zulassungskriterien: > 18 Jahre alt; zuvor unbehandelte Lungentuberkulose; Experte bestätigt, dass MTB anfällig für R ist; Körpergewicht >45 kg; CD4 zwischen 50 und 250 Zellen/mm3; Karnofsky-Score >80 %; ALAT/Biluribin <5xULN; kein klinisches/biologisches Zeichen 4. Grades; keine Schwangerschaft + Barriere-Kontrazeption; stimmen Sie der Teilnahme zu und unterschreiben Sie eine Einverständniserklärung.

Randomisierungsblock, 1:1:1. Stichprobengröße: 28 Patienten, um zu zeigen, dass die Reduzierung der AUC des EFV mit R20 mg/kg im Vergleich zu keinem R nicht größer als 30 % ist, wobei eine Reduzierung um 20 % erwartet wird. Gleiche Anzahl pro Studienarm und 20 % Anstieg bei Patienten, die die Studie abbrachen oder nicht mehr nachbeobachtet werden konnten, was zu einer Gesamtzahl von 105 Patienten führt.

Standort: Mbarara (Uganda)