Interaction entre la rifampicine à haute dose et l'éfavirenz dans la tuberculose pulmonaire et la co-infection par le VIH (RIFAVIRENZ)

Justification : Des études in vitro et animales ont montré que l'augmentation de la dose de rifampicine (R) améliore l'effet stérilisant R. Si un effet similaire peut être démontré en clinique, cela pourrait permettre de raccourcir la durée du traitement de 6 à 4 mois, avec une bonne tolérance. Plusieurs essais de phase 2 chez des patients séronégatifs sont en cours. Nous proposons une première étude d'interaction entre l'efavirenz (EFV) et R20mg/Kg en tenant compte de l'absence de données sur l'induction de R à cette dose. En raison d'une importante variabilité inter-patients du polymorphisme CYP2B6, la pharmacocinétique (Pk) de l'EFV sera comparée chez les mêmes patients avec et sans traitement antituberculeux.

Objectif principal : Comparer les paramètres Pk de l'EFV chez les patients co-infectés par le VIH et la tuberculose, avec et sans traitement antituberculeux, en utilisant R à 10 et 20 mg/kg/jour et l'EFV à 600 et 800 mg/jour.

Objectifs secondaires : Décrire les paramètres Pk de R et de l'isoniazide (H) ; la réponse au traitement de la tuberculose (conversion de la culture de Mycobacterium tuberculosis après 8 semaines (sem) et guérison après 24 semaines) ; la réponse virologique ; la survenue d'événements indésirables graves, notamment hépatiques et neurologiques ; l'observance du traitement ; les gènes impliqués dans le métabolisme de l'EFV de l'EFV, R et H, et sa relation avec les paramètres Pk.

Critère principal : ASC0-24, Cmax, Cmin, Tmax de l'EFV après 4 semaines de traitement antituberculeux + ARV, et 4 semaines après l'interruption du traitement antituberculeux.

Conception de l'étude : essai thérapeutique de phase 2 randomisé, en ouvert, à 3 bras :

• Bras 1 : 8 semaines R20mg/Kg + H + pyrazinamide(Z)+ éthambutol(E) et EFV600mg/J + ténofovir-lamivudine
• Bras 2 : 8 semaines R20mg/Kg + H+Z+E et EFV800mg/J + ténofovir-lamivudine
• Bras standard : 8 semaines R10mg/Kg + H+Z+E et EFV600mg/J + ténofovir-lamivudine

Le traitement ARV sera initié 4 semaines après le début du traitement antituberculeux. Après 8 semaines, tous les patients recevront 16 semaines de H+R avec R à 10mg/Kg/jour et EFV à 600mg/jour. Le traitement sera observé à domicile par un moniteur de traitement à domicile (DTM). Les patients seront suivis pendant 28 semaines après le début du traitement antituberculeux : visite hebdomadaire pendant les 8 premières semaines puis toutes les 4 semaines.

L'échantillonnage Pk pour EFV, R et H se fera à w2 (Pk1), w8 (Pk2) et w28 (Pk3). Le test de la fonction hépatique et la formule sanguine complète seront mesurés après 2, 4 et 8 semaines ; culture d'expectoration pour la TB au départ et à S8 ; ARN du VIH-1 au départ, S4, S12 et S24 et numération des CD4 au départ et S24.

Critères d'éligibilité : > 18 ans ; tuberculose pulmonaire non traitée antérieurement ; Xpert confirmant Mtb sensible à R ; poids corporel > 45 kg ; CD4 entre 50 et 250 cellules/mm3 ; score de Karnofsky > 80 % ; ALAT/biluribine < 5 x LSN ; aucun signe clinique/biologique de grade 4 ; pas de grossesse + contraception barrière ; accepter de participer et de signer un formulaire de consentement.

Bloc de randomisation, 1:1:1. Taille de l'échantillon : 28 patients pour montrer que la réduction de l'ASC de l'EFV avec R20 mg/Kg par rapport à l'absence de R n'est pas supérieure à 30 %, avec une réduction attendue de 20 %. Même nombre par bras d'étude et augmentation de 20 % pour les abandons ou les perdus de vue des patients, soit un total de 105 patients.

Site : Mbarara (Ouganda)