Interaktion mellan högdos rifampicin och efavirenz vid lungtuberkulos och samtidig hiv-infektion (RIFAVIRENZ)

Motivering: In vitro- och djurstudier har visat att en ökning av dosen rifampicin (R) förbättrar den steriliserande effekten av R. Om en liknande effekt kan påvisas i den kliniska miljön kan detta medge en förkortning av behandlingstiden från 6 till 4 månader, med god tolerans. Flera fas 2-studier på HIV-negativa patienter pågår. Vi föreslår en första interaktionsstudie mellan efavirenz (EFV) och R20mg/Kg med hänsyn till frånvaron av data om R-induktion vid denna dos. På grund av en viktig variabilitet mellan patienter av CYP2B6-polymorfismen, kommer EFVs farmakokinetik (Pk) att jämföras hos samma patienter med och utan TB-behandling.

Huvudmål: Att jämföra Pk-parametrarna för EFV i HIV-TB co-infekterade patienter, med och utan TB-behandling, med användning av R vid 10 och 20 mg/kg/dag och EFV vid 600 och 800 mg/dag.

Sekundära mål: Att beskriva Pk-parametrarna för R och isoniazid (H); TB-behandlingsreponsen (Mycobacterium tuberculosis kulturomvandling efter 8 veckor(w) och botning efter 24w); det virologiska svaret; förekomsten av allvarliga biverkningar, särskilt lever- och neurologiska händelser; behandlingsföljsamheten; generna som är involverade i EFV-metabolismen av EFV, R och H, och dess samband med Pk-parametrarna.

Primärt effektmått: AUC0-24, Cmax, Cmin, Tmax för EFV efter 4w TB-behandling + ARV och 4w efter avbrott i TB-behandlingen.

Studiedesign: fas 2 randomiserad, öppen 3-armars terapeutisk studie:

• Arm 1: 8 veckor R20mg/Kg + H + pyrazinamid(Z)+ etambutol(E) och EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin
• Arm 2: 8 veckor R20mg/Kg + H+Z+E och EFV800mg/J + tenofovir-lamivudin
• Standardarm: 8 veckor R10mg/Kg + H+Z+E och EFV600mg/J + tenofovir-lamivudin

ARV-behandlingen påbörjas 4 veckor efter påbörjad TB-behandling. Efter 8 veckor kommer alla patienter att få 16 veckors H+R med R vid 10 mg/kg/dag och EFV vid 600 mg/dag. Behandlingen kommer att observeras i hemmet av en domiciliär behandlingsmonitor (DTM). Patienterna kommer att följas under 28 veckor efter påbörjad TB-behandling: veckovis besök under de första 8 veckorna och därefter var 4:e vecka.

Pk-sampling för EFV, R och H kommer att vara vid w2 (Pk1), w8 (Pk2) och w28 (Pk3). Leverfunktionstest och fullt blodvärde kommer att mätas efter 2, 4 och 8 veckor; sputumkultur för TB vid baslinjen och w8; HIV-1 RNA vid baslinjen, w4, w12 och w24 och CD4 räknas vid baslinjen och w24.

Behörighetskriterier: > 18 år gammal; tidigare obehandlad lung-TB; Xpert bekräftar att Mtb är mottagligt för R; kroppsvikt >45 kg; CD4 mellan 50 och 250 celler/mm3; Karnofsky-poäng >80%; ALAT/biluribin <5xULN; inget kliniskt/biologiskt tecken av grad 4; ingen graviditet + barriärpreventivmedel; samtycker till att delta och underteckna ett samtyckesformulär.

Randomiseringsblock, 1:1:1. Provstorlek: 28 patienter för att visa att minskningen av AUC för EFV med R20mg/Kg jämfört med ingen R inte är större till 30 %, med 20 % förväntad minskning. Samma antal per studiearm och 20 % ökning för patienters utsättningar eller förlorade vid uppföljning vilket resulterade i totalt 105 patienter.

Webbplats: Mbarara (Uganda)